综述：维生素 D 能否通过调节血清素合成减少对选择性血清素再摄取抑制剂（SSRIs）的需求？近期文献回顾

这篇综述探讨维生素 D 对血清素合成的影响，以及其与精神疾病关系和辅助治疗潜力。

　　

引言

大量研究表明，特定食物和饮食模式会显著影响心理健康。人的情绪会影响营养状况，而食物偏好和体内维生素、矿物质水平也会对精神状态产生作用。此前诸多研究发现，维生素 D 水平低与抑郁、焦虑症状相关。维生素 D 有内分泌功能，以胆钙化醇（D₃）和麦角钙化醇（D₂）两种形式存在，其活性形式是骨化三醇（1α,25 - 二羟基维生素 D₃），主要循环代谢物是 25 - 羟基维生素 D（Calcidiol，25 (OH) D），血清中 25 (OH) D 水平是衡量维生素 D 状态的可靠指标。

曾认为 1,25 (OH)₂D 仅在肾脏由 25 (OH) D 转化生成，现在发现大脑的前额叶皮层、海马体和下丘脑等区域也能合成，这表明维生素 D 在调节认知和情绪过程中意义重大。血清素作为神经递质，对大脑功能和行为调节至关重要，参与执行功能、注意力和社交行为等过程，血清素异常与多种精神疾病相关。本综述旨在分析维生素 D 对大脑中血清素合成、释放和功能的影响，探究维生素 D、血清素与精神疾病的关系及其作用机制。

维生素 D

维生素 D 既是激素前体，也是脂溶性维生素。D₂源于酵母、蘑菇等，D₃在体内经复杂过程合成，先由皮肤中 7 - 脱氢胆固醇经紫外线转化为胆钙化醇，再在肝脏羟化生成 25 (OH) D₃，最后经 1α - 羟化酶转化为有生物活性的 1,25 (OH)₂D₃。1α - 羟化酶不仅存在于肾脏，还存在于多种肾外组织。人体维生素 D 主要通过自身合成，少量从食物获取。维生素 D 代谢受甲状旁腺激素（PTH）、血钙和血磷水平调节。

维生素 D 受体（VDR）广泛分布于人体细胞，能调节众多基因，影响约 3% 的人类基因组，对细胞分化、增殖有重要作用，还与癌症、心脏病和代谢综合征等疾病相关，充足的维生素 D 对免疫调节、神经系统健康和钙代谢意义重大。维生素 D 在神经递质合成、释放和调节中也扮演重要角色，维生素 D 缺乏在老年人中常见，与海马体和距状沟灰质体积减少、扣带回皮层变薄有关。血清维生素 D 水平受地理环境、生活方式和遗传因素影响，全球约 50% 的人存在维生素 D 不足问题，其缺乏与多种因素有关，如衰老、户外活动少、过度使用防晒霜等。爱尔兰一项针对 50 岁及以上人群的研究发现，维生素 D 缺乏者患抑郁症的可能性比充足者高 75%，多项研究也证实血浆 25 (OH) D₃与抑郁症状和重度抑郁症（MDD）呈负相关。

维生素 D 在血清素通路中的作用：基因表达调节

血清素由色氨酸合成并在神经系统中释放，在中枢神经系统中，色氨酸羟化酶 2（TPH2）、血清素转运体（SERT）和单胺氧化酶 - A（MAO - A）这三种关键酶或转运蛋白调节其水平和动态变化。血清素合成分两步，首先色氨酸在 TPH 作用下羟化为 5 - 羟色氨酸（5 - HTP），然后 5 - HTP 在芳香族氨基酸脱羧酶催化下脱羧形成血清素（5 - 羟色胺，5 - HT）。

维生素 D 的活性代谢产物 1,25 (OH)₂D 能显著诱导 TPH，该酶是维生素 D 影响血清素合成的限速酶。维生素 D 还能通过控制 TPH1 和 TPH2 基因转录调节中枢和血液中血清素浓度。Jiang 等人的实验表明，长期给予 1,25 (OH)₂D 的大鼠前额叶皮层中 TPH2 mRNA 显著增加。血清素能神经传递失调与多种精神疾病病因相关，充足的血清素生成对血清素能功能正常发挥至关重要，而 TPH 活性在其中起主要控制作用。

维生素 D 和血清素在精神疾病治疗中的作用

维生素 D 对维持大脑和神经系统健康意义重大，它作为神经甾体激素参与大脑发育、神经可塑性和神经免疫调节，进而间接影响情绪调节。维生素 D 受体存在于大脑多个区域，如前额叶皮层、扣带回皮层、丘脑等，这些区域与抑郁症的神经生物学机制有关。维生素 D 激活酶 1 - α - 羟化酶在大脑广泛分布，其活性形式能穿过血脑屏障，表明维生素 D 在大脑和认知功能中可能有直接或间接作用。

维生素 D 不足可能改变与抑郁症相关的胆碱能、多巴胺能和去甲肾上腺素能神经递质的可及性。维生素 D 缺乏和中枢血清素浓度低是多种神经精神疾病的共同特征，这些疾病虽症状各异，但都对日常生活产生严重干扰。骨化三醇除影响基因表达外，还能通过多种方式影响神经系统，如增强胆碱能功能、调节神经生长因子活性、提高抗氧化能力等。

一项对 41 项随机对照试验（RCTs）的荟萃分析表明，补充维生素 D 对抑郁症状有一定影响，且剂量高于 2000 IU（50 μg）时效果更明显。尽管结果存在差异，但维持充足的 25 (OH) D 浓度通常有益健康。

重度抑郁症（MDD）

MDD 是常见的精神疾病，多在青春期发病，症状包括抑郁情绪、对日常活动兴趣降低、内疚感、自杀念头等，全球受影响人数众多，给个人、社会带来沉重负担，其病因复杂，约 35% 与遗传有关，且女性发病率比男性高约 50%。

目前 MDD 的治疗方法包括抗抑郁药、心理治疗及二者结合，但效果有限，超 50% 的患者无法达到预期治疗效果。现代生活方式和饮食习惯与抑郁症发病率上升有关，研究发现维生素 D 可能通过影响多巴胺和血清素等神经递质的产生和释放，进而影响情绪调节，维生素 D 还可能通过炎症途径参与 MDD 的发生发展。

多项研究表明，补充维生素 D 联合抗抑郁药治疗 MDD 效果更好。Khoraminya 等人将 42 名 MDD 患者分组，分别给予氟西汀和维生素 D 联合氟西汀治疗，发现联合治疗组从第四周起抑郁严重程度下降更显著。Vellekkatt 等人的研究也显示，给予 300,000 IU 维生素 D 辅助治疗 12 周，能改善 MDD 患者的抑郁症状、生活质量和疾病严重程度。但也有研究未发现 25 (OH) D 水平与抑郁评分的显著相关性，如一项研究中安慰剂组使用的艾司西酞普兰剂量比维生素 D 治疗组高 4 mg / 天，可能影响了结果。此外，研究还发现自杀者大脑中 VDR 表达更高，部分归因于维生素 D 缺乏。

焦虑症

据世界卫生组织数据，2017 年全球约 3.6% 的人口（约 2.64 亿）患有焦虑症，女性患病率高于男性。COVID - 19 大流行期间，焦虑症和抑郁症的患病率及疾病负担显著增加。

维生素 D 具有神经活性，对大脑发育重要，参与大脑的免疫调节、神经炎症和神经营养信号传导过程。关于焦虑症的发病机制有多种假说，一种认为前扣带回皮层（ACC）是调节恐惧和焦虑的关键节点，其与海马体、杏仁核和腹内侧前额叶下丘脑的连接失衡可能导致焦虑症；另一种认为下丘脑 - 垂体 - 肾上腺（HPA）轴功能异常与焦虑症有关，维生素 D 缺乏时 HPA 轴异常，会使相关区域 VDR 表达上调，维生素 D 活性增加。

多项研究表明补充维生素 D 对缓解焦虑症状有效。一项 RCT 研究发现，连续 6 个月补充 1600 mg 维生素 D 能改善焦虑症状。一项对 20 项 RCT 的系统评价指出，根据患者营养生物标志物和临床状况，补充维生素 B 和 / 或维生素 D 可能是缓解焦虑和抑郁症状的有效辅助方法。Zhu 等人对 158 名 MDD 患者的研究发现，补充维生素 D 虽对抑郁症状无显著改善，但能明显缓解焦虑症状。

双相情感障碍

双相情感障碍（BD）历史悠久，目前被定义为严重的精神疾病，表现为抑郁、躁狂或两者兼有，发病率约为 1 - 2%，双相 I 型障碍在男女中发病率相近，双相 II 型障碍在女性中更常见。BD 患者常伴有不健康的生活方式和共病，饮食因素在其发病中可能起作用，营养干预被视为有前景的治疗方法。

研究发现，摄入或补充 n - 6 和 n - 3 脂肪酸，尤其是 n - 3 脂肪酸，与 BD 症状改善有关，海鲜、维生素 D、叶酸和锌等对 BD 患者可能有益。ω - 3 脂肪酸不足可能是 BD 的风险因素，BD 患者血浆 DHA 水平显著降低。BD 患者死亡率约为普通人群的两倍，自杀是主要死因之一，自杀念头与大脑中 ω - 3 脂肪酸和血清素水平低有关。RCT 研究表明，补充二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）能改善 BD 患者的抑郁和自杀观念及行为。此外，58% 的自杀未遂者存在维生素 D 缺乏，且其维生素 D 水平明显低于健康人和无自杀倾向的抑郁症患者，日照时间短也与自杀率升高有关。

精神分裂症

精神分裂症是复杂且难以理解的脑部疾病，以感知、认知 - 交流、战略规划和动机等高级功能异常为特征，表现为幻觉、妄想、认知障碍等症状，全球约 2400 万人受其影响，被认为是神经发育障碍，遗传和环境因素在早期大脑发育中起重要作用。

维生素 D 缺乏在自闭症谱系障碍（ASD）、注意缺陷多动障碍（ADHD）、BD、精神分裂症和冲动行为患者中常见，补充维生素 D 可能对这些患者有益。最新研究表明，新生儿维生素 D 缺乏会增加日后患精神分裂症的风险，McGrath 等人的研究发现，婴儿期补充维生素 D 可使精神分裂症发病率降低 77%。临床前研究显示，维生素 D 缺乏可能通过影响多巴胺相关基因导致精神分裂症，成人维生素 D 缺乏还可能影响认知功能，与肥胖有关。

强迫症（OCD）

强迫症以强迫观念和 / 或强迫行为为特征，强迫观念是反复出现的不良想法或图像，常伴随焦虑；强迫行为是为应对强迫观念而反复进行的行为或心理活动。OCD 通常发病早且病程长，男性多在 10 岁前发病，女性多在青春期发病，部分女性在孕期或产后发病。

目前 OCD 的治疗主要是认知行为疗法和使用选择性血清素再摄取抑制剂（SSRIs）、三环类抗抑郁药等药物，但疗效有限且有不良反应，因此寻找替代策略很有必要。许多精神障碍患者存在营养缺乏，补充剂被认为是一种有效治疗方法。

维生素 D 与 OCD 的病理生理过程可能存在多种联系。一方面，1,25 (OH)₂D 调节酪氨酸羟化酶和色氨酸羟化酶水平，维生素 D 缺乏可能干扰血清素和儿茶酚胺合成途径，影响 OCD 发病；另一方面，维生素 D 具有抗氧化作用，能抑制诱导型一氧化氮合酶，减少一氧化氮合成，维生素 D 缺乏可能因损害神经保护作用而参与 OCD 发病。

注意缺陷多动障碍（ADHD）

注意缺陷多动障碍（ADHD）是神经精神疾病，主要症状为注意力不集中、多动和冲动，患者还存在执行功能障碍，如计划、组织、注意力管理等方面的问题。

目前虽无根治 ADHD 的方法，但一些循证干预措施能显著减轻症状。药物治疗有效且耐受性良好，同时也采用神经认知干预、行为疗法、饮食限制和营养补充等方法。西式饮食，如富含人工色素、防腐剂、脂肪和精制糖的食物，与 ADHD 风险增加有关；而地中海饮食等富含纤维、叶酸和 ω - 3 脂肪的饮食模式则与 ADHD 风险降低有关。

多项观察性试验表明维生素 D 在儿童精神发育缺陷病因中具有重要意义，与对照组相比，ADHD 儿童和青少年的平均 25 (OH) D 水平较低。一项针对 ADHD 儿童的研究发现，为期 8 周的维生素 D₃干预（每周 50,000 IU）不仅提高了血清维生素 D 水平，还在反馈过程中产生了更有利的临床和电生理结果。

使用 SSRIs 治疗精神疾病

血清素在多种情绪障碍的病理过程中起重要作用，SSRIs 通过抑制血清素再摄取，增加对突触后血清素受体的刺激，自 1987 年被美国食品药品监督管理局批准用于治疗 MDD 以来，还用于治疗焦虑症、强迫症和饮食失调等多种精神疾病。

一些研究表明，维生素 D 治疗与接受标准药物治疗（SSRIs）的患者临床改善显著相关，这支持了维生素 D 可作为有效辅助治疗的假设。然而，长期使用 SSRIs 可能导致骨密度降低，增加骨质疏松风险，其具体机制尚不清楚，可能与抑制骨基质沉积有关，且抑郁症本身也可能因生物变化、不健康饮食和缺乏运动等因素导致骨量减少。目前关于 SSRIs 对骨健康影响的研究结论复杂，需要进一步研究明确其与骨骼的关系，并验证动物实验中关于预防或治疗骨丢失的潜在方法。

维生素 D 减少对 SSRIs 需求的潜力：比较与评估

由于传统药物治疗（如 SSRIs）存在局限性和副作用，人们开始关注替代或补充疗法。与 SSRIs 相比，维生素 D 治疗抑郁症的不良反应更轻微，耐受性更好，且能促进骨骼健康，不会像 SSRIs 那样导致胃肠道紊乱和性功能障碍等常见不良反应。在经济方面，维生素 D 补充剂成本效益更高，更易获得。

在治疗效果方面，SSRIs 通常需要 4 - 6 周才能显现效果，而 Khoraminya 等人的研究表明，氟西汀和维生素 D 联合使用仅 4 周就取得了显著效果，说明维生素 D 对血清素合成的调节作用更快。维生素 D 应被视为增强 SSRIs 疗效的辅助药物，而非完全替代 SSRIs，二者联合使用可提高血清素浓度，产生更快更强的治疗效果，还能降低 SSRIs 剂量，减少副作用。评估维生素 D 在抑郁症治疗中的辅助作用，有助于开发更安全有效的治疗策略。

结论

2019 年全球约 9.7 亿人患有精神疾病，焦虑症和抑郁症最为常见，COVID - 19 大流行使这些疾病的患者数量进一步增加。同时，全球约 10 亿人存在维生素 D 缺乏问题。维生素 D 具有免疫调节、神经保护和神经营养特性，但目前研究结果存在差异，可能与维生素 D 充足标准、研究对象和测量工具不同有关。

维生素 D 不仅与神经精神疾病的发生有关，还在使用 SSRIs 治疗的患者中起辅助作用。它与血清素合成关系复杂，可能通过改变 TPH2、SERT 和 MAO - A 水平来优化血清素能活性，增强 SSRIs 治疗精神疾病的效果。与 SSRIs 相比，维生素 D 具有多种优势，但目前研究存在不一致的地方，需要进一步研究确定最佳剂量、不同人群的效果及补充持续时间。

不同精神疾病中维生素 D 的作用可能不同，反映了血清素能功能障碍的异质性。未来研究应关注维生素 D 的潜在副作用，尤其是高剂量或长期补充时的副作用，如高钙血症和药物相互作用等。还应更全面地研究维生素 D 缺乏对心理健康的影响，特别是在易感人群中的作用，这将有助于进一步明确其在精神疾病预防和治疗中的作用。总体而言，维生素 D 有潜力成为神经精神疾病传统药物治疗的重要辅助手段，但需要通过精心设计的纵向研究填补现有证据的空白，才能更好地将其应用于临床实践，为精神健康护理提供更全面、个性化的方案。