重新利用药物靶向端粒酶：发现雷替曲塞（Raltitrexed）的抗癌潜力

为解决端粒酶（Telomerase）靶向治疗难题，研究人员开展药物重利用研究，发现雷替曲塞有抑制潜力。

　　端粒酶（Telomerase）是一种与癌症的复制永生有关的逆转录酶，由于其结构复杂且缺乏临床批准的小分子抑制剂，它一直是治疗干预的难题。在这项研究中，研究人员探索了药物重利用这一务实的方法来填补这一空白，利用美国食品药品监督管理局（FDA）批准的药物来加速潜在端粒酶抑制剂的识别。研究人员使用基于结构的药物发现框架，通过先前验证的针对人端粒酶逆转录酶（hTERT）拇指结构域中 FVYL 口袋（已确定为 BIBR1532 的结合位点）的药效团模型，对 DrugBank 数据库进行筛选。随后进行分子对接、药代动力学筛选和分子动力学（MD）模拟，以评估蛋白质 - 配体复合物的稳定性。通过结合自由能计算（MM - PBSA 和 MM - GBSA）进行交叉验证，确定了五个有前景的候选药物。使用端粒酶重复序列扩增协议（TRAP）检测进行的实验验证证实了雷替曲塞（Raltitrexed）的抑制潜力，与对照组相比，其半抑制浓度（IC₅₀）为 8.899 μM，显示出显著的抑制作用。分解分析和构效关系（SAR）研究进一步揭示了其结合机制，强化了 FVYL 口袋作为可成药位点的效用。雷替曲塞具有双重作用机制，既靶向端粒酶又靶向胸苷酸合成酶，突出了其作为一种多功能抗癌药物的潜力，适用于联合治疗或单独治疗。作为首要的先导药物，雷替曲塞证明了重新利用药物在端粒酶靶向治疗中的潜力，为推进其临床开发提供了一种节省时间和成本的策略。该研究还为未来的药物开发提供了一个可靠的框架，解决了在针对端粒酶进行抗癌治疗方面的挑战。