新型吡唑基酰胺衍生物：对抗耐多药肺结核（MDR-TB）的新希望

为解决 MDR-TB 难题，研究人员设计合成吡唑基酰胺衍生物，发现 2 种强效抑制剂，或改善治疗。

　　本研究聚焦于应对耐多药肺结核（MDR-TB）对新药的迫切需求。MmpL3 蛋白是分枝杆菌细胞壁合成所必需的，研究人员以此为靶点，设计并合成了 50 种新型吡唑基酰胺衍生物。随后，对这些化合物抑制多种结核分枝杆菌（Mtb）菌株生长的能力进行了测试，这些菌株包括药物敏感型和耐药型（对异烟肼、利福平或二者均耐药）。结果发现，化合物 15 和 35 表现出强大的抑制作用。它们对药物敏感型和耐药型Mtb菌株均有很强的活性，最低抑菌浓度（MIC）分别低至 2 μg/mL 和 2–4 μg/mL。重要的是，这些化合物还显示出高选择性指数，意味着它们对Mtb细胞的毒性明显高于对人肝癌细胞（HepG2）。化合物 15 进一步被证实具有杀菌作用，能在 6 天内有效杀灭Mtb。有趣的是，化合物 15 和 35 对实验室构建的对已知 MmpL3 抑制剂 SQ109 耐药的Mtb菌株没有活性。通过分子对接、分子动力学模拟，以及对 SQ109 耐药菌株中mmpl3基因的遗传分析，有力地表明这些新型化合物也以 MmpL3 为作用靶点。该研究凸显了吡唑基酰胺作为一类有前景的新型抗结核药物的潜力。通过靶向 MmpL3，这些化合物提供了对抗耐药性结核病的新作用机制，有望改善治疗效果。