流感病毒神经氨酸酶（NA）抑制剂的研究新成果：Compound_106 - 375 或成抗耐药新希望

为应对流感病毒耐药问题，研究人员开展 NA 抑制剂研究，发现 Compound_106 - 375 结合稳定，有望抗耐药。

　　神经氨酸酶（Neuraminidase，NA）是位于流感病毒外层的一种关键酶，在受感染细胞释放病毒粒子的过程中发挥着重要作用。全球流行病发病率不断上升，研发有效的抗病毒药物成为当务之急，这也是公共卫生领域的重点关注问题。此外，流感病毒基因组特定突变导致的耐药性出现，进一步加剧了抗病毒治疗的难度。鉴于此，本研究旨在从不同亚型的流感病毒中识别并分析可能的 NA 抑制剂。
研究人员首先在蛋白质数据库（Protein Data Bank，PDB）中进行了全面搜索，收集了与公认的 NA 抑制剂奥司他韦（oseltamivir）结合的 NA 蛋白结构。最终发现了 36 个包含 NA - 奥司他韦复合物的 PDB 条目，并对其进行研究，以评估不同亚型中的多样性和突变情况。最后，研究人员选择了对奥司他韦 IC₅₀值较低且带有 H275Y 突变的 N1 (H1N1) 蛋白。
此外，研究利用 BiMODAL 生成模型生成了 1000 个与奥司他韦结构相似的新分子。基于机器学习（Machine Learning，ML），研究人员借助 ChEMBL 数据库构建了定量构效关系（Quantitative Structure - Activity Relationship，QSAR）模型，以优化候选抑制剂的筛选过程。随后，通过分子对接对这些抑制剂进行分析，并将筛选出的最佳化合物（compound_375、compound_106 和 compound_597）连接起来，形成更大的分子（compound_106 - 375、compound_106 - 597 和 compound_375 - 597），使其能够更好地适配蛋白的结合口袋。
研究人员还进行了三次时长 100 纳秒的分子动力学模拟，以评估这些化合物的有效性和结合稳定性。结果显示，compound_106 - 375 与蛋白的结合最为稳定。包括 Asn146、Ala138 和 Tyr155 在内的关键氨基酸残基，与配体形成了关键相互作用，有助于维持其稳定性。通过主成分分析（Principal Component Analysis，PCA）、自由能景观（Free Energy Landscape，FEL）和结合自由能计算，进一步深入研究了这一过程。compound_106 - 375 与突变型 N1 (H1N1) 蛋白的总结合自由能（G_TOTAL）为 - 169.62 kcal/mol，表明它们之间的相互作用在热力学上是有利的。
通过这一系列研究，研究人员深入理解了所发现抑制剂的结合相互作用和潜在有效性。总体而言，这些研究结果表明 compound_106 - 375 具有良好的结合特性和稳定性。虽然还需要进一步的实验验证来确认其对 H275Y 突变型神经氨酸酶蛋白的疗效以及克服流感耐药性的潜力，但 compound_106 - 375 被认为是一种有前景的候选药物，有望进一步开发成为针对突变型 N1 (H1N1) 蛋白的治疗药物。这一发现将有助于推动药物研发，克服流感病毒耐药带来的挑战。