引言
慢加急性肝衰竭（ACLF）是一种复杂且严重的肝脏疾病。自其概念提出后，在过去 15 年里，基于地域、肝脏疾病谱、病因以及诱发因素等方面，形成了三种主要的共识定义 。尽管定义存在差异，但 ACLF 的共同特征是严重的全身炎症反应、器官功能衰竭以及较高的短期死亡率。本综述旨在梳理 ACLF 患者在重症监护管理方面的进展，以及肝移植（LT）过程中的关键考量因素。
ACLF 的重症监护管理
ACLF 通常由肝硬化或慢性肝病急性失代偿引发，诱因包括肝内因素（如病毒性肝炎）和肝外因素（如细菌感染）。疾病发生时，机体内源性损伤相关分子模式（DAMPs）和病原体相关分子模式（PAMPs）释放，激活免疫系统，引发免疫反应失调。这表现为促炎细胞因子急剧增加、线粒体功能障碍导致代谢抑制，以及代偿性抗炎反应 。这些过程相互作用，通过多种机制导致免疫病理损伤和肝外器官衰竭，炎症程度与器官衰竭的严重程度密切相关。
多数 ACLF 患者病情严重，需要高级器官支持，常被收入重症监护病房（ICU）。无论采用哪种 ACLF 定义（如亚太肝脏研究协会 APASL、欧洲肝脏研究协会慢性肝衰竭联盟 EASL - CLIF、北美终末期肝病研究联盟 NACSELD 的定义），疾病晚期患者的短期死亡率都很高。在 EASL - CLIF CANONIC 研究中，未接受肝移植的 ACLF - 2 和 ACLF - 3 患者，28 天和 90 天生存率分别仅为 23.3% 和 10.0%；而接受肝移植的患者，生存率则高达 95.2% 和 80.9% 。这充分表明，对于晚期 ACLF 患者，肝移植是唯一有效的救命手段。
鉴于 ACLF 患者病情极易进一步恶化，有数据显示，高级别 ACLF 患者在病情初步稳定后，应尽快进行肝移植评估。因为早期对 ACLF 病情动态评估的改善，有助于提高患者肝移植前后的生存率。在这一过程中，ICU 发挥着至关重要的作用，不仅要提供器官支持，还要积极寻找并处理诱发因素以改变疾病进程，同时评估患者是否符合肝移植条件。配备有肝病专业多学科团队的专业重症肝脏病房，能够提供更专业的医疗服务，及时进行专科干预，加速肝移植评估流程，对改善 ACLF 患者的预后意义重大 。
目前，ACLF 的重症监护管理许多标准建议来源于普通重症监护环境下的研究和实践指南，包括血流动力学监测和液体评估等原则。针对 ACLF 患者 ICU 管理及器官衰竭处理的专家共识推荐总结如下：
- 肾脏：肌酐≥2mg/dl 或需要肾脏替代治疗（RRT）时，早期使用特利加压素或去甲肾上腺素联合白蛋白治疗肝肾综合征 - 急性肾损伤（HRS - AKI），并把握 RRT 的启动时机以预防代谢并发症和容量负荷过重；不建议系统性使用白蛋白诊断 HRS - AKI，ACLF - 3 或血清肌酐≥5mg/dL 时不使用特利加压素 。对于肾小球滤过率（GFR）<25mL/min/1.73m2或 RRT 超过 6 周的患者，可考虑肝肾联合移植。
- 大脑：出现 West Haven III - IV 级肝性脑病或因肝性脑病进行气管插管时，经验性使用乳果糖和 / 或聚乙二醇治疗，选用半衰期短的镇静和止痛药物（如右美托咪定、丙泊酚）；避免频繁监测血氨水平、对有肠梗阻和腹腔间隔室综合征风险的患者使用大剂量乳果糖，以及常规进行脑部成像 。对于药物治疗无效的肝性脑病患者，应避免肝移植。
- 循环：使用血管活性药物时，以晶体液进行复苏，首选去甲肾上腺素，其次为血管加压素和特利加压素，维持平均动脉压（MAP）目标为 65mmHg；除非有标准适应证（如自发性细菌性腹膜炎、大量腹腔穿刺术后），否则不使用白蛋白进行复苏 。去甲肾上腺素剂量 > 1μg/kg/min 和 / 或乳酸水平 > 9mmol/L 时，应避免肝移植。
- 凝血：国际标准化比值（INR）≥2.5 时，采用黏弹性检测指导出血患者或高风险手术患者的输血需求，避免单纯依靠 INR 评估出血风险。
- 呼吸：氧合指数（PaO2/FiO2）≤200 或需要机械通气时，对于低氧性呼吸衰竭使用高流量鼻导管吸氧，对于高碳酸血症性呼吸衰竭使用无创通气，机械通气患者采用低潮气量和低平台压的肺保护性通气策略；避免使用体外膜肺氧合（ECMO） 。PaO2/FiO2比值 < 150 时，应避免肝移植。
- 其他方面：重视早期营养评估，优先选择肠内营养，对于使用血管活性药物的患者可考虑给予滋养型肠内营养，热量目标为 12 - 25kcal/kg，蛋白质目标为 1.2 - 2.0g/kg/ 天，进行被动活动；入院时考虑姑息治疗咨询 。避免限制蛋白质摄入，对于肝移植候选人也不应避免姑息治疗转诊。临床衰弱量表评分≥7 时，应避免肝移植。
其他 / 新型疗法
尽管 ACLF 患者在 ICU 的管理取得了一定进展，但仍需要除肝移植外的有效替代疗法，以提高患者无移植生存率，并为病情最重的患者提供过渡到肝移植的桥梁。体外肝支持设备（ECLS）早在几十年前就已出现，在该领域引起了广泛关注。这些设备旨在过滤血液，模拟肝脏的解毒功能，分为人工肝支持设备和生物人工肝支持设备，二者主要区别在于对肝细胞功能的支持和解毒能力不同。
基于白蛋白透析原理的常见人工肝支持设备包括分子吸附再循环系统（MARS）、血浆分离与吸附系统（Prometheus）和大容量血浆置换（PE） 。汇总分析表明，与标准药物治疗（SMT）相比，PE 可提高 ACLF 患者 90 天生存率，但在酒精相关性 ACLF 患者的随机对照试验（RCT）亚组分析中，该结果并未得到证实 。支持 PE 使用的数据大多来自乙肝相关性 ACLF 发病率较高的地区，提示其可能存在人群和病因特异性的益处 。研究也未显示 MARS 或 Prometheus 系统能带来显著的生存获益，不过 MARS 试验的亚组分析表明，高强度治疗（>4 次 MARS 治疗）可能对降低死亡率有益 。最近，一种可过滤白蛋白、细胞因子以及 DAMPs/PAMPs 的 DIALIVE 设备，在一项概念验证研究中被证实安全性良好，可改善 32 例 ACLF 患者的 CLIF - C ACLF 预后评分和生物标志物水平，但对短期生存率无显著影响 。
生物人工肝设备含有细胞成分，旨在替代肝细胞功能，如 HepatAssist 和 ELAD，分别含有猪肝细胞和人肝癌细胞 。ELAD 是唯一在 ACLF 患者中进行测试的生物人工肝设备，研究显示，它对主要为亚洲的乙肝相关性 ACLF 患者有显著生存获益，但在酒精性肝病（ALD）患者中未观察到该效果 。
目前，不同学会对于 ECLS 的使用意见不一。美国肝病研究协会（AASLD）和 EASL 不建议常规使用 ECLS，而 APASL 指南基于中等质量证据，弱推荐在 ACLF 患者中使用 PE 。考虑到 ECLS 成本高昂且缺乏明确的生存获益，在其作用尚未明确（如能否有效降低 ACLF 分级作为肝移植的过渡，或能否显著提高无移植生存率）之前，不建议在临床常规使用。
此外，针对肝脏再生和炎症通路的疗法也在研究中，但结果参差不齐，总体通用性有限。可能的原因包括尚未完全明确的人群和病因特异性因素（如种族、乙肝 / 酒精性肝病），以及重症 ACLF 患者病情进展可能过于严重，导致这些干预措施难以发挥作用 。这些疾病修饰疗法可能更适用于 ACLF 前期或早期阶段，进一步研究对于深入了解这种异质性综合征、开发靶向治疗方法以及利用生物标志物筛选最可能从中获益的患者至关重要。
ACLF 的预后
预测 ACLF 患者的预后面临诸多挑战，传统的肝脏特异性评分和对患者状态的静态评估无法准确反映疾病的严重程度。研究表明，相关器官衰竭的总数和严重程度，比传统的预后模型更能预测患者的死亡率 。值得注意的是，传统的预后评分，如终末期肝病模型钠评分（MELD - Na），会低估 ACLF 患者的死亡率，尤其是 MELD - Na 评分较低的患者 。例如，在一项对美国退伍军人事务部（VA）系统中住院肝硬化患者长达 10 年（2004 - 2014 年）的研究中，MELD - Na 评分在 10 - 20 之间的 ACLF 患者，死亡率被低估了 6 倍 。这一现象会在多个层面影响 ACLF 患者的肝移植考量，因为肝移植评估往往与 MELD - Na 评分挂钩，而非 ACLF 本身的严重程度 。在同一 VA 研究中，住院期间启动肝移植评估（LTE）与 MELD - Na 评分的升高密切相关，而与 2 期 ACLF 的关联较弱 。
基于 MELD 的肝移植等待名单优先排序也对 ACLF 患者不利。对美国器官共享联合网络（UNOS）数据库的分析显示，无论 MELD - Na 评分如何，3 级 ACLF 患者比无 ACLF 患者和 1a 状态患者更易死亡或从等待名单中被移除 。
因此，为了更准确地预测 ACLF 患者的无移植生存率，并为是否需要加速 LTE 提供决策依据，ACLF 特异性预后评分应运而生 。尽管这些评分能够更精准地预测 ACLF 患者的预后，但在临床实践中尚未得到广泛应用。提高对 ACLF 的认识，改变仅依赖 MELD 评分进行预后评估的现状，对于改善 ACLF 患者的治疗至关重要。
肝移植治疗 ACLF
- 肝移植候选者的选择与时机：了解 ACLF 疾病的动态变化及其对肝移植候选者选择和肝移植时机的影响，是提高 ACLF 认知和优化 ICU 管理策略的重要环节。ACLF 患者在住院早期（7 天内）病情的进展或缓解，对其预后以及肝移植前后的结果具有关键意义 。过去，ACLF 患者尤其是 ACLF - 3 患者肝移植后的预后较差，早期研究报道其 1 年生存率不足 50%，这使得肝移植在这部分患者中的应用受到质疑 。然而，近年来的研究显示，无论疾病分期如何，接受肝移植的 ACLF 患者 1 年生存率均超过 80%，5 年生存率为 72%，10 年生存率为 57%，与非 ACLF 患者肝移植后的长期生存率相近 。
预后的改善得益于近几十年来对候选者更精准的选择以及 ACLF 治疗水平的提高 。但目前仍缺乏明确的指南来确定最佳的肝移植候选者。一般来说，肝移植评估首先要识别无移植生存率较低的患者，并根据肝移植后不良结局的累积风险因素评估其是否符合条件。受体相关因素（如心理社会问题、活动性恶性肿瘤、严重合并症、年龄、严重衰弱）、ICU 相关因素（器官衰竭的严重程度）和供体相关因素，都在评估中起着重要作用 。2021 年，35 位国际多学科专家达成共识，确定了器官衰竭严重程度的阈值，当达到这些阈值时，肝移植可能被认为无效 。
为了预测肝移植后的生存率并辅助候选者选择，研究人员开发了多种评分系统。移植 ACLF - 3 模型（TAM 评分）是一种简化评分，在肝移植前即刻应用时效果最佳 。该模型对每个独立的移植前风险因素（年龄≥53 岁、移植前动脉乳酸水平≥4mmol/L、机械通气且 PaO2/FiO2≤200mmHg、移植前白细胞计数≤10G/L）赋予 1 分 。得分≤2 的低风险患者，预测 1 年生存率超过 80%；而高风险患者预测 1 年生存率仅约 8.3% 。同样，Sundaram ACLF - 肝移植死亡率（SALT - M）评分，是从大量 2 级和 3 级 ACLF 患者队列中推导出来的，纳入了年龄 > 50 岁、使用血管活性药物、呼吸衰竭、糖尿病和体重指数等因素 。该模型预测 1 年死亡率的受试者工作特征曲线下面积（AUROC）为 0.72，优于其他评分（如 CLIF - C ACLF 评分） 。
然而，这些评分的外部验证和通用性存在局限。例如，在法国一组接受肝移植的 3 级 ACLF 患者队列中，总体 TAM 评分与生存率无相关性，但评分中的个别指标（如 PaO2/FiO2比值和乳酸水平）与生存率相关 。这表明肝移植中心可能基于不同的、具有中心特异性的标准选择候选者，同时也凸显了严重呼吸和循环衰竭等因素，可能持续增加肝移植风险并影响候选者资格 。在同一队列中，基于 MELD - Na、移植前感染性休克、心脏风险和年龄调整的 Charlson 合并症指数（CCI）的累积评分，能够准确识别肝移植高风险患者 。
在 TAM 和 SALT - M 研究中，高龄均被发现是肝移植后不良预后的重要预测因素 。在美国，2005 - 2021 年间，因 ACLF 接受肝移植的患者中，65 岁以上的仅占 14% 。但近期数据显示，经过精心挑选的老年 ACLF 患者，肝移植后 1 年生存率可达 77% 。这些结果强调了临床实践的差异和结局的异质性，进一步表明肝移植候选资格应综合考虑风险因素的累积负担，结合移植中心在 ACLF 患者肝移植方面的经验，而非单一标准。
对于 ACLF 患者，合适的候选者选择后，及时进行肝移植至关重要，这一时期通常被称为 “窗口期” 。长时间的 ICU 住院会增加并发症风险，如再次感染（尤其是多重耐药菌感染）和器官功能进一步恶化，可能导致患者失去移植资格 。虽然供体风险指数≥1.7 与 ACLF - 3 肝移植受者较高的死亡率相关，但等待理想器官可能会错过关键的 “移植窗口期” 。对 UNOS 数据库的分析表明，在列入等待名单后 7 天内进行早期肝移植，即使使用边缘供体，也比等待器官功能改善或理想器官能获得更好的结果 。
此外，为了指导何时不进行肝移植，研究人员提出了一些无效性阈值，如 CLIF - C ACLF 评分 > 64、SALT - M 评分≥35、临床衰弱量表评分≥7 等 。在这些情况下，支持治疗和肝移植都被认为无效，应优先引入姑息治疗，以减少不必要的干预，降低医疗成本。
目前，在重症 ACLF 患者中选择最佳肝移植候选者仍是一个不断发展的领域，尽管取得了显著进展，但仍存在许多不确定性。定义和实践的差异限制了当前研究的通用性，也给未来研究带来挑战。而且，大多数报告肝移植后结局的研究为回顾性研究，且评估的是高度选择的队列，使得结果仅适用于特定中心或地区的实践 。在美国，使用 UNOS 数据库的研究容易将 ACLF 误分类，因为缺乏呼吸和循环衰竭的详细数据 。正在进行的 “肝硬化和重症慢加急性肝衰竭患者的肝移植：适应证和结局（CHANCE）” 研究（NCT04613921），是一项全球前瞻性观察性研究，旨在评估 ACLF 患者的肝移植情况，有望为合适的患者选择提供更确凿的答案 。但在缺乏全面的国家数据的情况下，美国 ACLF 的流行病学情况仍难以完全明确，这也限制了相关研究和政策的制定。
- ACLF 肝移植的效用：对于重症 ACLF 患者，肝移植能带来显著的生存获益，其 5 年生存率远超 50% 的最低效用阈值 。然而，与因急性肝衰竭或慢性肝病接受肝移植的患者相比，ACLF 患者肝移植后的死亡率仍然较高，同时医疗资源消耗也更大 。随着肝脏疾病患病率的上升，这一资源消耗问题预计还会加剧 。ACLF 患者往往年龄较大、合并症较多，对供体器官质量要求更高，这意味着肝移植的益处是以消耗有限的资源和器官为代价的 。虽然肝移植后的生存率有了显著提高，但要确保 ACLF 肝移植的效用，还需要提高患者肝移植后的生活质量，降低经济负担。
一项美国多中心对 318 例肝移植患者的研究表明，3 级 ACLF 患者比非 ACLF 患者住院时间更长，肝移植后透析天数更多，出院后更有可能需要康复治疗，医疗费用也更高（估计高出 179,047 美元） 。与高医疗资源利用相关的因素包括入院时 Braden 评分 < 16、肝移植时入住 ICU、需要肾脏替代治疗（RRT）、细菌感染以及肝移植时需要机械通气 。
虽然这些高医疗资源利用的风险因素不应成为排除肝移植的理由，但了解这些因素对于资源规划和预防措施至关重要。以预防感染为重点的二级预防措施，如限制导尿管使用、停用不必要的质子泵抑制剂、实施误吸预防措施以及促进抗生素合理使用等，应成为标准操作 。及时使用特利加压素可减少移植前后对 RRT 的需求，采用肾保护的免疫抑制方案有助于减少移植后肾损伤和透析依赖 。
此外，积极识别有发展为 ACLF 风险的患者，并给予适当的前瞻性指导，有助于缩短住院时间、节省成本，并显著改善资源利用 。CLIF -<【
ACLF 肝移植的效用
对于重症 ACLF 患者，肝移植能带来显著的生存获益，其 5 年生存率远超 50% 的最低效用阈值 。然而，与因急性肝衰竭或慢性肝病接受肝移植的患者相比，ACLF 患者肝移植后的死亡率仍然较高，同时医疗资源消耗也更大 。随着肝脏疾病患病率的上升，这一资源消耗问题预计还会加剧 。ACLF 患者往往年龄较大、合并症较多，对供体器官质量要求更高，这意味着肝移植的益处是以消耗有限的资源和器官为代价的 。虽然肝移植后的生存率有了显著提高，但要确保 ACLF 肝移植的效用，还需要提高患者肝移植后的生活质量，降低经济负担。
一项美国多中心对 318 例肝移植患者的研究表明，3 级 ACLF 患者比非 ACLF 患者住院时间更长，肝移植后透析天数更多，出院后更有可能需要康复治疗，医疗费用也更高（估计高出 179,047 美元） 。与高医疗资源利用相关的因素包括入院时 Braden 评分 < 16、肝移植时入住 ICU、需要肾脏替代治疗（RRT）、细菌感染以及肝移植时需要机械通气 。
虽然这些高医疗资源利用的风险因素不应成为排除肝移植的理由，但了解这些因素对于资源规划和预防措施至关重要。以预防感染为重点的二级预防措施，如限制导尿管使用、停用不必要的质子泵抑制剂、实施误吸预防措施以及促进抗生素合理使用等，应成为标准操作 。及时使用特利加压素可减少移植前后对 RRT 的需求，采用肾保护的免疫抑制方案有助于减少移植后肾损伤和透析依赖 。
此外，积极识别有发展为 ACLF 风险的患者，并给予适当的前瞻性指导，有助于缩短住院时间、节省成本，并显著改善资源利用 。CLIF - C 急性失代偿评分是早期识别住院患者发生 ACLF 风险的一种策略 。虽然早期转诊姑息治疗与肝硬化失代偿患者再入院率降低、住院时间缩短和成本降低相关，但与未列入肝移植名单的患者相比，列入名单的患者接受姑息治疗转诊的可能性较小 。关于早期姑息治疗在 LTE 和 ACLF 中的影响及其对医疗资源利用的作用的数据有限。尽管如此，在肝移植相关的外科 ICU 中实施综合姑息治疗计划，可增加关于治疗目标的讨论、加强症状管理，并改善与家属的沟通 。
- ACLF 肝移植的公平性：由于 MELD - Na 评分低估了 ACLF 患者的疾病严重程度，目前人们正在讨论是否应为 ACLF 患者创建一个优先的肝移植等待名单，以确保病情最重的患者能更公平地获得肝移植机会。2021 年，英国推出了 ACLF 特定层级，将 ACLF - 3 患者的名单列在急性肝衰竭超级紧急类别之下 。在该试点项目中，52 名患者被列入名单，其中 81% 在登记后中位数 2 天内接受了肝移植，肝移植后生存率为 81%（中位随访 212 天），登记后 1 年生存率为 77%，显著高于此前报道的 ACLF - 3 患者 50% 的生存率 。
这项真实世界研究表明，对 ACLF 患者进行肝移植优先排序是可行的，且能有效降低等待名单上的死亡率。但它也凸显了这一做法所需的医疗资源负担，以及快速评估的局限性，如在择期肝移植过程中可能会发现的 3 例胆管癌病例 。该项目的可行性部分归因于英国高度发达的器官分配系统和成熟、高容量的移植项目。目前，英国已将 ACLF 层级作为标准做法，为全球提供了一个潜在的模式。
虽然等待名单优先排序有助于改善 ACLF 患者的肝移植机会，但无法解决尸体供体器官供应有限的问题。在亚洲常用的活体供肝移植（LDLT）可在一定程度上缓解这一问题。韩国的一项研究显示，56.6% 的 ACLF 患者（15.5% 为 ACLF - 3 患者）在列入名单后中位数 13 天内接受了紧急 LDLT 。与尸体供体肝移植相比，LDLT 患者病情相对较轻（CLIF - C ACLF 评分较低），且生存率相当 。LDLT 在 ACLF 患者中的应用有可能减少对尸体供体器官的需求，使病情较轻的 ACLF 患者能够更早接受移植，从理论上降低病情进一步恶化的风险，改善肝移植后的结局 。然而，在西方世界，LDLT 的使用率仍然较低，在将其有效应用于 ACLF 患者之前，加强 LDLT 框架建设是关键的第一步 。
结论
在过去十年中，ACLF 患者的管理策略和肝移植结局取得了显著进展，但挑战依然存在。缺乏统一的定义是一个关键障碍，这对于实现共同目标至关重要。当前的讨论旨在协调现有定义或建立 ACLF 的重新定义框架 。
在拓展 ACLF 肝移植边界的同时，通过标准化的肝移植前后协议简化流程、早期转诊至肝移植中心，以及组建专业的多学科团队，对于实施和实现统一的治疗效果至关重要。同时，应注重预防，利用生物标志物早期识别有发展为 ACLF 风险的患者，并开发提高无移植生存率的疗法。尽管肝支持设备以往效果有限，但针对 ACLF 独特炎症反应的疗法可能开辟新的治疗途径。此外，随着 ACLF 患者肝移植经验的积累和长期结局分析的深入，未来研究不仅应关注生存率，还应重视肝移植后的生活质量。
最后，ACLF 相关政策对于应对该疾病的广泛影响至关重要。有效的政策可指导预防、管理和公平医疗，但实现这些目标依赖于对 ACLF 采取统一的方法。
