综述：抗精神病药物所致体重增加：我们了解了什么？

这篇综述探讨了非典型抗精神病药物致体重增加的风险因素、机制及治疗策略。

　　# 抗精神病药物所致体重增加：研究进展与应对策略

一、引言

抗精神病药物所致体重增加（Antipsychotic-induced weight gain，AIWG）是服用抗精神病药物患者面临的常见问题，尤其是患有严重精神疾病（Severe mental illness，SMI），如精神分裂症和双相 I 型障碍的患者。他们需长期服用抗精神病药物以降低精神病发作或躁狂发作的风险，但服药后平均体重增加 4.85kg。对于临床医生而言，了解 AIWG 的相关因素、发生机制和应对策略，对指导患者合理用药、降低体重增加风险至关重要。这不仅关乎患者的身体健康，还会影响其治疗依从性和生活质量。

二、预测因素

（一）药物因素

1. 剂量依赖性：不同抗精神病药物剂量对体重影响各异。低剂量喹硫平（150 - 300mg / 天）就可导致体重增加，低于 150mg / 天的剂量体重增加则不明显。在男性中，氯氮平每增加 100mg 剂量，体重增加 1.32% ；不过，在年龄小于 25 岁的成年人中，氯氮平剂量依赖性体重增加仅在 300mg 以下明显，超过 300mg 后，每增加 100mg 剂量，体重增加趋于平稳。奥氮平日剂量大于 10mg 的患者比小于 10mg 的患者体重增加更多。
2. 风险分层：研究发现，齐拉西酮、氟哌啶醇、氟奋乃静、阿立哌唑、鲁拉西酮、氨磺必利、氟哌噻吨等药物与安慰剂相比，无明显体重增加；而布雷哌唑、利培酮、帕利哌酮、喹硫平、伊潘立酮、舍吲哚、奥氮平、佐替平、氯氮平会导致体重增加。不同研究对卡立普多的结论存在分歧。从高风险药物换用低风险药物，如从氯氮平、奥氮平换用阿立哌唑等，有助于减轻体重增加风险；但从高风险换用高风险、高风险换用中等风险、中等风险换用中等风险或中等风险换用低风险药物，只能缓解而不能逆转体重增加。
3. 治疗时长：多数体重增加发生在治疗初期。服用奥氮平、利培酮和（或）阿立哌唑的患者，在服药 6 个月内体重平均增加 14.1%，之后一年中体重无明显增加。不同风险的非典型抗精神病药物导致体重增加的时间也有差异，高或中等风险药物在 14 周左右可使体重增加 7%，19 - 20 周增加 10%。不过，对于长期服用非典型抗精神病药物（多年）的患者，目前的数据无法推断其体重增加情况。而且，药物剂量依赖性和治疗时长存在相互作用，例如氯氮平在治疗 3 个月后才出现剂量依赖性体重增加，而阿立哌唑早期高剂量会导致更多体重增加，但 5 个月后剂量依赖性效应消失。
4. 药物相互作用：服用氯氮平且同时服用降压药的患者比未服用其他药物的患者体重增加更多；服用奥氮平的患者，同时使用超过 2 种抗精神病药、抗抑郁药、苯二氮?类药物和（或）降压药，体重增加更明显。不过，这些研究中，潜在代谢疾病对体重的影响未得到很好的控制。

（二）患者因素

1. 既往抗精神病药物使用情况：与从一种抗精神病药物换用另一种药物的患者相比，首次使用非典型抗精神病药物的患者体重增加更明显，这可能是因为换药患者已经历过初始体重增加阶段。
2. 基线体重或 BMI：基线 BMI 较低的患者 AIWG 更明显，他们体重增加的百分比更高，且更易出现有临床意义的 7% 体重增加。不过，有大规模荟萃分析对此结论存在争议，其将差异归因于样本量和研究局限于急性治疗期（6 周）。另外，高基线 BMI 的患者对喹硫平剂量增加导致的体重增加更敏感，低基线 BMI 患者在较低剂量下就会体重增加，而高基线 BMI 患者则需更高剂量才会出现显著体重增加。
3. 年龄：年龄与抗精神病药物剂量依赖性体重增加存在关联。例如，氯氮平对 25 岁以下成年人的体重影响，仅在剂量小于 300mg / 天时存在剂量依赖性；而年龄与喹硫平诱导的体重增加呈负相关，但这种年龄与剂量依赖性体重增加的潜在关联还需进一步研究。
4. 性别：服用氯氮平的成年男性中，每增加 100mg 剂量，体重增加 1.32%，而女性体重变化不明显；但在服用喹硫平的人群中，性别对剂量与体重变化的影响未发现差异。

三、发病机制

AIWG 的潜在机制复杂且相互关联，可能存在协同作用。一般来说，体重增加是由于能量摄入超过能量消耗。抗精神病药物可通过多种机制影响这两个因素，包括神经递质 - 受体相互作用、食欲调节神经肽和激素、脂肪因子和细胞因子、肠道微生物组以及奖赏系统等，内源性阿片系统和线粒体功能障碍等机制也受到关注，但研究较少。目前认为，AIWG 的最终共同途径可能是通过改变食欲和其他进食行为增加能量摄入，而能量消耗减少这一机制相对研究不足。

1. 神经递质 - 受体相互作用：抗精神病药物可与中枢和外周神经系统以及外周器官的多种受体结合。具有促食欲作用的机制包括抗组胺能、抗血清素能和抗毒蕈碱作用。例如，奥氮平和氯氮平是强效的 5 - 羟色胺（5 - hydroxytryptamine）受体 5 - HT_2A和 5 - HT_2C以及组胺 H₁受体阻滞剂，它们往往导致体重增加最多。同时，所有典型和非典型抗精神病药物都可能诱导体重增加，提示多巴胺 D₂受体拮抗可能是共同机制。还有研究表明，抗精神病药物可通过改变多巴胺能奖赏系统，影响与能量摄入和消耗相关的行为。新研究发现，抗精神病药物可能影响大脑奖赏区域的功能连接，这或许与 AIWG 有关。
2. 食欲调节神经肽和激素：抗精神病药物治疗会引起食欲调节神经肽和激素的变化，如瘦素（leptin）、胃饥饿素（ghrelin）、脂联素（adiponectin）、胰高血糖素样肽 - 1（Glucagon - like peptide - 1，GLP - 1）和胰岛素（insulin）等。其中，瘦素是由脂肪细胞分泌的一种厌食激素，但抗精神病药物治疗会导致高瘦素血症，进而引发瘦素抵抗，促进体重增加。研究表明，抗精神病药物会在体重增加前使循环瘦素迅速升高，使用单克隆抗体抑制瘦素升高可有效预防体重增加。
3. 炎症与肠道微生物组：瘦素具有促炎特性，炎症在 AIWG 中的作用逐渐受到关注。初步证据显示，抗精神病药物可能先诱导抗炎变化，随后产生促食欲结果；随着体重增加和代谢紊乱，炎症环境又会转变为与肥胖相关的慢性低水平促炎状态。同时，肠道微生物组在精神疾病病因和 AIWG 中都有重要作用。抗精神病药物具有抗菌特性，可引起肠道微生物组的致肥胖变化，进而导致炎症改变。

四、治疗方法

目前，减轻 AIWG 主要有三种策略：生活方式改变、换药和使用减肥药。由于首次发作精神病的年轻患者体重增加风险最高，预防性干预比反应性干预更能减少总体体重增加。

1. 生活方式干预：单纯建议健康饮食和定期有氧运动难以长期有效控制体重。即使是积极的、多学科支持且数字化辅助的减肥项目，也只有少数能持续参与的患者才有显著效果。成功的生活方式干预项目通常具有一些共同特征，如提供计步器和食谱等支持工具、在疗程之间进行低强度电话等临时强化支持，以及根据精神疾病诊断对材料和课程结构进行调整，例如使用通俗易懂的语言编写材料、缩短课程时长（小于 2 小时）等，这些措施不仅适用于 SMI 患者，在一般人群中也可能适用。在进行生活方式干预时，临床医生应给予支持和鼓励，同时强调饮食和运动改变需要长期坚持才能产生显著和持久的效果。对于早期参与、有积极性且能获得全面强化饮食和运动项目的患者，这种方法可能较为有效。
2. 药物更换：低风险的抗精神病药物在治疗严重精神疾病症状方面与高风险的非典型抗精神病药物同样有效。荟萃分析表明，在换药与维持原药的对比分析中，只有换用阿立哌唑能显著减轻体重；换用奥氮平则会导致体重显著增加。在换药前后的分析中，换用阿立哌唑或齐拉西酮与体重减轻相关，换用奥氮平或氯氮平与体重增加相关，而换用氨磺必利、帕利哌酮、利培酮、喹硫平或鲁拉西酮对体重无显著影响。在某些情况下，换用典型抗精神病药物可能也有作用，但目前对此研究较少。
3. 药物治疗：常用于减肥的药物在治疗 AIWG 方面同样有效。
   • 二甲双胍（Metformin）：二甲双胍可增加 GLP - 1 水平，促进饱腹感，在 SMI 患者中耐受性良好，最常见的不良反应是胃肠道不适。多项研究表明，二甲双胍能显著减轻 AIWG 患者的体重，且与生活方式干预联合使用效果更好。作为预防措施，在开始使用高风险的氯氮平治疗时同时使用二甲双胍，能有效减少体重增加，且在首次发作精神病患者中预防效果更佳。
   • 托吡酯（Topiramate）：托吡酯是一种抗癫痫药物，也用于治疗偏头痛，具有减肥功效，可能通过 GABA 介导的谷氨酸抑制和增加多巴胺活性来抑制食欲。有荟萃分析显示其在治疗 AIWG 方面有一定效果，但 2022 年 Cochrane 综述认为其证据确定性很低，且专家对其在 SMI 患者中使用时出现的感觉异常和认知障碍等不良反应表示担忧。
   • GLP - 1 受体激动剂：利拉鲁肽（Liraglutide）是常用的 GLP - 1 受体激动剂。研究表明，每天使用 1.8mg 利拉鲁肽治疗 24 周，可使患者体重显著降低，且部分效果在停药一年后仍能维持；使用 3.0mg 利拉鲁肽（治疗肥胖的批准剂量）也有类似效果，患者对每日肌肉注射的接受度较高。艾塞那肽（Exenatide）也有一定效果，但相对较弱。司美格鲁肽（Semaglutide）只需每周注射一次，其在治疗 AIWG 方面的研究值得进一步开展。
   • 中枢阿片受体拮抗剂：由于阿片类物质在奖赏通路中的作用，中枢阿片受体拮抗剂成为一种新型减肥机制。2021 年，一种结合奥氮平和阿片受体拮抗剂沙米多芬（Samidorphan）的药物被 FDA 批准用于治疗精神分裂症和双相 I 型障碍。相关研究表明，与单独使用奥氮平相比，这种联合药物可减轻体重增加，但不能完全预防。同时，使用该联合药物的患者全因和精神科急诊及住院率显著降低，未来可能成为奥氮平单药治疗的替代选择。
   
   

五、结论

AIWG 对患者死亡率有显著影响，尤其是年轻就开始服用抗精神病药物的 SMI 患者。虽然 AIWG 的机制尚未完全明确，但目前减轻体重增加的策略与一般人群的减肥策略在疗效和可行性上相似。临床决策可在换用低风险药物和添加药物治疗之间选择，换药需谨慎，应基于完整的精神病史；药物治疗的选择则需考虑耐受性、可获得性，并与患者共同决策。生活方式改变需长期坚持才有效，换用低风险药物可在一定程度上帮助减轻体重，而使用已知和新型减肥药也持续显示出有效性。未来还需进一步研究，以更深入了解 AIWG 的机制，优化治疗策略，更好地帮助患者控制体重，提高生活质量。