儿童高危神经母细胞瘤难治 / 复发进展期的治疗与结局新探

为改善高危神经母细胞瘤（HR-NB）患儿预后，西班牙研究分析 R/R-P HR-NB 患者，发现治疗异质性大，部分因素有预后价值。

　　儿童高危神经母细胞瘤（HR-NB）是儿童常见的恶性肿瘤，如同隐藏在孩子身体里的 “恶魔”，严重威胁着他们的健康。HR-NB 约占神经母细胞瘤诊断的 50%，国际神经母细胞瘤风险组分期系统（INRGSS）根据是否存在转移性疾病或 MYCN 基因扩增等来定义 HR-NB 。虽然多模式治疗使总体生存率有所提高，但仍有近一半患者因对一线治疗无反应或治疗期间 / 后复发而面临致命结局。对于难治和复发 / 进展期（R/R-P）的 HR-NB，目前缺乏国际公认的标准二线治疗方案，治疗的异质性给临床管理带来巨大挑战，患者 5 年生存率不超过 20%。在这样的背景下，西班牙儿科血液学和肿瘤学协会（SEHOP）神经母细胞瘤工作组开展了相关研究，旨在分析 R/R-P HR-NB 患者的真实情况，评估当前临床实践，优化未来治疗方案。该研究成果发表在《Clinical and Translational Oncology》上。

研究人员采用回顾性多中心研究方法，收集了 2019 年 1 月至 2021 年 12 月期间，西班牙 6 家主要神经母细胞瘤治疗医院中 HR-NB 患者复发、进展或对一线治疗耐药时的信息。纳入标准为符合国际小儿肿瘤学会欧洲神经母细胞瘤（SIOPEN）修改的国际神经母细胞瘤风险组（INRG）标准的 HR-NB 患者，且疾病确诊为难治、复发或进展。通过收集患者的临床和生物学数据，包括诊断时的年龄、性别、INRGSS 分期、一线治疗、MYCN 状态等，并记录每次事件的相关信息，如事件日期、疾病状态、肿瘤活检、治疗方案、治疗反应及生存结局等。研究人员运用描述性统计分析、卡方检验或 Fisher 精确检验评估变量频率差异，采用 Kaplan-Meier 法评估总生存期（OS）和无事件生存期（EFS），通过 Cox 回归模型分析预后因素，所有统计检验均为双侧，p<0.05 具有统计学意义。

研究结果显示：

• 患者特征：共纳入 49 例 HR-NB 患者，67 次 R/R-P 事件，其中 7 次为难治性疾病，60 次为复发 / 进展事件。患者初次诊断时多为 M 期（91.8%），中位年龄 37 个月。从初次诊断到研究事件的中位时间为 14 个月，从上次治疗结束到事件的中位时间为 0 个月。R/R-P 事件时，89.5% 的患者有转移，骨（81%）和骨髓（35.6%）是最常受累部位。
• 治疗管理：37.3% 的患者在研究入组时进行了活检，30% 进行了分子检测。23 次事件（20 例患者）在临床试验（CT）中接受治疗。化疗应用于 97% 的事件，主要方案基于替莫唑胺（58.5%）和伊立替康 / 托泊替康（72.3%）。48% 的事件接受了免疫治疗，主要为抗二唾液酸神经节苷脂 - 2（anti-GD2）抗体。46.8% 的事件接受了手术和 / 或放疗等局部治疗，21% 的患者接受了大剂量化疗（HDC）联合自体干细胞移植（ASCR），16.5% 的患者接受了维持治疗。
• 治疗反应与生存结果：66 例可评估患者中，治疗反应（完全缓解 CR + 部分缓解 PR）为 24.3%，临床获益（包括稳定疾病 SD）为 35%，65% 的患者出现疾病进展（PD）。单因素分析显示，无 MYCN 扩增、首次事件、无淋巴结转移、使用替莫唑胺、ASCR 和放疗与更好的客观缓解率（ORR）相关。全队列的 OS 为 32%，中位生存时间为 9 个月；EFS 为 20.9%，中位 EFS 时间为 4 个月。难治性患者的 OS 和 EFS 显著优于复发 / 进展患者，首次事件患者的 OS 和 EFS 优于后续事件患者。免疫治疗、ASCR、联合局部治疗（手术 + 放疗）与更好的生存结局相关。
• 预后因素分析：多因素分析表明，无 MYCN 扩增、使用伊立替康 / 托泊替康、放疗是 OS 和 EFS 的独立预后因素；淋巴结转移是 OS 的独立预后因素；局部联合治疗是 EFS 的独立预后因素。

研究结论与讨论部分指出，R/R-P HR-NB 的治疗存在高度异质性，虽然某些治疗策略如免疫治疗和强化多模式治疗可使部分患者生存延长，但总体失败率仍较高。分子分型和临床试验参与率有待提高，需要更好地实施分子分析和增加患者参与临床试验的机会，可通过分子肿瘤学委员会（MTB）、患者倡导参与以及制定国家和国际指南来实现。此外，该研究也存在局限性，如样本量小、数据回顾性收集以及随访时间短等。但它为 R/R-P HR-NB 的治疗提供了重要参考，有助于进一步优化治疗策略，提高患者生存率。未来，还需开展更多大规模、前瞻性研究，以明确最佳治疗方案，为 HR-NB 患儿带来更多生存希望。