综述：2025 年食管癌和胃癌生物标志物：西班牙医学肿瘤学会（SEOM）和西班牙病理学学会（SEAP）的最新共识声明

本文综述了食管癌和胃癌生物标志物的研究进展，为临床个性化治疗提供依据。

　　### 食管癌和胃癌的现状与挑战
食管癌和胃癌（Gastroesophageal carcinomas）是一类异质性肿瘤，给全球健康带来严峻挑战。食管癌在全球肿瘤发病率中排第 11 位，死亡率居第 7 位；胃癌则是全球第 5 大常见癌症。在西班牙，2024 年预计有 2269 例新的食管癌病例被诊断出来，是 2020 年第 19 大死因；同年预计有 6868 例新的胃癌病例，是 2020 年第 8 大死因。

食管癌主要有食管鳞状细胞癌（ESCC）和食管腺癌（EAC）两种组织学亚型。ESCC 约占全球食管癌病例的 90%，与过度饮酒、吸烟、营养缺乏和亚硝胺暴露有关；而 EAC 的发病率在欧洲和北美呈上升趋势，超过了 ESCC，它与胃食管反流和肥胖相关。胃癌的发病率在地理上差异显著，东亚、东欧和南美洲发病率较高，西欧和美国在过去 60 年有所下降，但贲门和胃食管交界癌（GEJC）略有增加，可能与 EAC 的病因相似。此外，年轻成人（年龄 < 50 岁）的食管癌和胃癌发病率在高收入国家也有所上升，与环境影响、自身免疫性胃炎和胃微生物群失调等因素有关。

食管腺癌和胃腺癌（GEA）的治疗与生物标志物

局部晚期不可切除或转移性 GEA 的治疗

1. 化疗与靶向治疗：细胞毒性化疗是晚期 GEA 治疗的基石，氟嘧啶和铂类联合治疗是标准的一线治疗方案，紫杉烷和伊立替康用于二线治疗。靶向治疗则根据相关生物标志物的表达，显著改善了 GEA 患者的生存。例如，HER2 阳性的晚期 GC 和 GEJC 患者，接受铂类化疗联合抗 HER2 抗体曲妥珠单抗治疗，客观缓解率和生存率都得到提高；T-Dxd 已被欧洲药品管理局（EMA）批准用于难治性病例。此外，HER2 靶向治疗与免疫治疗（如帕博利珠单抗）联合，可显著提高 PD-L1 联合阳性评分（CPS）≥1 的 GEA 患者的生存率，并获得 EMA 批准。
2. 免疫治疗：免疫治疗对 dMMR/MSI 和高 PD-L1 表达的 GEA 肿瘤疗效显著。抗 PD1 抗体（如纳武利尤单抗、帕博利珠单抗和替雷利珠单抗）与化疗联合用于一线治疗，在不同 PD-L1 表达水平的患者中都显示出生存获益。在西班牙，纳武利尤单抗被批准用于 PD-L1 CPS≥5 的 GEA 患者，帕博利珠单抗被批准用于 PD-L1 CPS≥10 的一线治疗患者。
3. Claudin-18.2（CLDN18.2）靶向治疗：在两项近期公布的 III 期试验中，靶向 CLDN18.2 的嵌合 IgG1 抗体佐博妥珠单抗，在高 CLDN18.2 表达（≥75% 的肿瘤细胞）的患者中，与一线化疗联合使用，显著改善了总生存期和无病生存期，EMA 于 2024 年 10 月批准了其在该领域的应用。
4. 其他治疗：针对 FGFR2b 的人源化 IgG1 单克隆抗体贝玛妥珠单抗，在随机 II 期试验中，与一线化疗联合使用，改善了 FGFR2b 过表达的 GEA 患者的生存，目前有两项 III 期试验正在评估该策略。抗血管生成药物雷莫西尤单抗（抗 VEGFR2）在二线治疗中，与紫杉醇联合使用，相比单纯化疗延长了总生存期，但在一线治疗中未显示出足够的活性。

局部晚期可切除 GEA 的治疗

1. 标准治疗与免疫治疗：局部晚期可切除 GEA 的标准治疗包括围手术期 FLOT 化疗（5 - 氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂和多西他赛）和 D2 淋巴结清扫手术。一些研究评估了免疫检查点抑制剂（ICIs）在围手术期的作用，如 KEYNOTE - 585 和 MATTERHORN 试验，但结果各异。在 dMMR/MSI 肿瘤患者中，双免疫抑制（如纳武利尤单抗 - 伊匹木单抗和度伐利尤单抗 - 曲美木单抗）显示出较高的病理完全缓解（pCR）率和较低的复发率。
2. HER2 靶向治疗：多项非随机 II 期试验显示，曲妥珠单抗添加到围手术期化疗中具有良好效果，但不同试验的结果和毒性情况有所不同。例如，PETRARCArandomized II 期试验中，曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合使用虽提高了 pCR 率，但毒性增加；INNOVATION 随机 II 期试验表明，单药曲妥珠单抗在 pCR 方面更具优势。

GEA 的病理评估与生物标志物检测

1. HER2 检测：HER2 是位于 17 号染色体上的原癌基因，编码一种 185 - kDa 的受体酪氨酸激酶（RTK）蛋白。在 GEA 中，HER2 过表达发生在 8 - 20% 的病例中，更常见于远端食管、GEJ 和近端 GC。通过免疫组织化学（IHC）的改良 Hoffman 评分系统评估 HER2 膜染色、强度和免疫反应细胞百分比，对于 IHC 结果为 2 + 的病例，需进行荧光原位杂交（FISH）、银原位杂交（SISH）或显色原位杂交（CISH）检测 HER2 基因扩增。
2. PD-L1 检测：PD-L1 通过 CPS 评分评估，CPS =（阳性肿瘤细胞数 + 单核免疫细胞数 ×100）/ 总存活肿瘤细胞数，结果应表示为 0 - 100 的绝对数。大多数 GEA 在免疫细胞中表达 PD-L1，不同研究显示，约 35% 的病例 CPS≥10，约 60% 的病例 CPS≥5，约 78% 的病例 CPS≥1。检测时需使用福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）的肿瘤样本，至少包含 100 个存活肿瘤细胞，并使用外部对照和组织。
3. CLDN18.2 检测：CLDN18.2 是紧密连接复合物的关键成分，肿瘤细胞中≥75% 的细胞显示中度至强（2/3 +）的膜染色（完全、基底外侧或外侧）时，可考虑使用佐博妥珠单抗治疗。Ventana CLDN18（43 - 14A）检测法可用于 FFPE 肿瘤组织，通过识别 CLDN18 的 C 末端来检测 CLDN18.2 表达，且非肿瘤性胃黏膜中 CLDN18.2 的中度至强膜表达可作为阳性内对照。
4. MMR/MSI 检测：MMR 系统缺陷导致微卫星不稳定（MSI），MSI-H 可由遗传性综合征（如林奇综合征）或散发性体细胞突变引起。通过 IHC 分析 MLH1、MSH2、MSH6 和 PMS2 四种 MMR 蛋白是检测 MSI 的可靠且经济有效的方法，当任何一种 MMR 蛋白的核染色完全缺失且有阳性内对照时，可诊断为 MMR 缺陷。若 IHC 结果不确定，可采用 PCR 或下一代测序（NGS）进行确认。

食管鳞状细胞癌（ESCC）的治疗与生物标志物

局部晚期、不可切除或转移性 ESCC 的治疗

1. 化疗与免疫治疗联合：晚期 ESCC 患者接受标准铂类双药化疗的中位总生存期不到 1 年，抗 PD1 药物的引入改善了治疗效果。ESCC 对 ICIs 的敏感性略高于食管腺癌，PD-L1 表达水平升高的肿瘤患者获益更大。例如，KEYNOTE - 590 试验显示，帕博利珠单抗联合化疗对 PD-L1 CPS≥10 的食管癌患者有生存获益；CheckMate 648 试验表明，纳武利尤单抗联合一线化疗可改善 ESCC 患者的总生存期，尤其是 PD-L1 肿瘤比例评分（TPS）≥1% 的患者；RATIONALE - 306 研究显示，替雷利珠单抗联合化疗对 PD-L1 肿瘤面积阳性（TAP）≥10% 的 ESCC 患者有明显益处。
2. 二线治疗：对于一线治疗后进展且身体状况良好的 ESCC 患者，推荐使用紫杉烷或伊立替康的二线化疗方案。多项试验表明，纳武利尤单抗、帕博利珠单抗和替雷利珠单抗作为二线治疗，在不同 PD-L1 表达水平的 ESCC 患者中都显示出一定的生存优势。

局部晚期可切除 ESCC 的治疗

目前，对于局部晚期可切除 ESCC，评估新辅助治疗效果应包含在手术病理报告中。CheckMate - 577 试验确立了辅助纳武利尤单抗在局部晚期可切除食管癌（包括腺癌和 ESCC）和 GEJC 患者中的作用，但总生存期数据尚未公布。此外，PD-L1 表达在晚期疾病中通过 TPS（用于纳武利尤单抗治疗）或 CPS（用于帕博利珠单抗治疗）评估，PD-L1 TPS≥1% 表示阳性，可指导一线治疗决策。

食管癌和胃癌的异质性与检测挑战

食管癌和胃癌具有高度的空间和时间异质性，这给生物标志物的检测和治疗带来了挑战。例如，HER2 表达在不同肿瘤区域和疾病进展过程中存在差异，69 - 75% 的病例存在 HER2 表达的空间异质性，30% 的 GEA 病例在以曲妥珠单抗为一线治疗的进展过程中会丢失 HER2 表达。PD-L1 和 CLDN18.2 的表达也存在类似的异质性，PD-L1 在活检和手术切除组织之间、原发性肿瘤和转移灶之间的表达存在差异；约三分之一的病例 CLDN18.2 表达存在肿瘤内变异，且原发性肿瘤和转移灶之间的 CLDN18.2 阳性结果也有差异。

为了应对这些挑战，全球建议尽可能在转移组织中重新评估生物标志物，尤其是怀疑存在时间异质性时。在检测多个生物标志物时，由于肿瘤样本有限，可能会延迟化疗启动，因此，同时进行关键可操作生物标志物的检测并在 7 天内得出结果，对于及时做出治疗决策至关重要。

未来展望

随着研究的不断深入，食管癌和胃癌的治疗将更加依赖生物标志物指导的个性化治疗。未来，新的生物标志物和治疗靶点可能会不断涌现，如 FGFR2b 等。同时，液体活检等新兴技术有望在早期癌症检测、监测分子残留疾病、早期发现复发以及分子表征治疗反应和耐药性等方面发挥重要作用。此外，如何更好地整合多种生物标志物信息，制定更精准的治疗方案，以及克服肿瘤异质性带来的挑战，将是未来研究的重点方向。