综述：骨膜蛋白（Periostin）与风湿性疾病（RDs）：一项系统综述和荟萃分析的早期见解

这篇综述通过系统综述和荟萃分析，揭示了 Periostin 与风湿性疾病（RDs）的关联，为疾病诊疗提供新思路。

　　### 引言
风湿性疾病（Rheumatic diseases，RDs）是一类慢性致残性疾病，可累及多个器官和系统，主要分为自身免疫性（如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮）、混合自身免疫 - 自身炎症性（如强直性脊柱炎、银屑病关节炎）和自身炎症性（如家族性地中海热）等类型。炎症通路失调是 RDs 的主要特征，目前常用的炎症生物标志物（如 C 反应蛋白、红细胞沉降率）在诊断准确性上存在局限，因此寻找替代生物标志物至关重要。

研究发现，RDs 除炎症外，还常伴有血管生成和纤维化异常。血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）作为血管生成的关键介质，在多种 RDs 患者的循环浓度显著升高，其浓度失调会促进滑膜细胞凋亡、破骨细胞激活和巨噬细胞刺激。过量纤维化也是许多 RDs 的关键特征，由多种生长因子、酶和细胞因子过度产生所致，会导致组织重塑和器官功能障碍，增加发病率和死亡率。

骨膜蛋白（Periostin）是一种 90kDa 的基质细胞蛋白，1993 年首次被发现，最初命名为成骨细胞特异性因子 - 2（osteoblast-specific-factor-2）。它在胚胎发育、细胞外基质结构维持、骨和牙齿稳态以及富含胶原蛋白的结缔组织功能维持等方面发挥重要作用。体外和体内研究表明，在炎症、纤维化和血管生成失调的病理状态下，Periostin 会显著上调，且其浓度可用于预测癌症、肾脏疾病和特发性肺纤维化的临床结局，有望成为多种疾病的生物标志物。

鉴于 Periostin 在病理生理中的重要作用以及其与 RDs 关联研究的不足，该研究通过系统综述和荟萃分析，探究 RDs 患者和健康对照者循环中 Periostin 的浓度差异，旨在为 RDs 的诊疗提供新的生物标志物依据。

材料和方法

1. 检索策略和研究选择：系统检索 PubMed、Web of Science 和 Scopus 等电子数据库，检索时间从数据库建立至 2024 年 11 月 30 日。检索词包括 “periostin”“POSTN”“osteoblast-specific factor 2”“OSF - 2” 以及各类风湿性疾病名称。由两名研究者独立筛选摘要，若摘要潜在相关则进一步独立审查全文，意见不一致时由第三名研究者参与决策。纳入标准为：根据公认指南诊断的 RD 患者和健康对照者的循环 Periostin 浓度研究；招募成年参与者；有英文全文。排除标准包括：未报告原始研究数据的综述文章或研究信件、细胞或动物研究、包含 18 岁以下参与者的研究、缺乏对照组的研究。同时手动检索参考文献以补充研究。
2. 数据提取和评估：两名研究者独立从每篇文章中提取数据，包括发表年份、第一作者详细信息、研究国家、样本量、年龄、男女比例和 RD 类型等，并将数据转移至单独电子表格进行比较分析。使用乔安娜?布里格斯研究所（Joanna Briggs Institute，JBI）分析性横断面研究关键评价清单评估偏倚风险，根据推荐分级、评估、发展和评价（Grades of Recommendation，Assessment，Development，and Evaluation，GRADE）工作组系统评估证据确定性，遵循系统评价和荟萃分析的首选报告项目（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta - Analyses，PRISMA）2020 声明，并在国际前瞻性系统评价注册平台（PROSPERO）注册研究方案（注册号：CRD42024623501）。
3. 统计分析：计算标准化均数差（Standardized mean differences，SMDs）和 95% 置信区间（Confidence intervals，CIs）生成森林图，比较 RD 患者和对照者的 Periostin 浓度，p < 0.05 为具有统计学意义。若需要，根据已报道方法从中位数和四分位数间距或全距中推断均数和标准差。使用 Q 统计量评估研究间 SMD 的异质性（显著性水平设定为 p < 0.10），根据I2值判断异质性程度（I2≤25%为低异质性，span data-custom-copy-text="\(25\%I^{2}75\%\)"25%<I2<75%为中等异质性，I2≥75%为高异质性）。若存在高异质性，则采用基于逆方差法的随机效应模型。进行敏感性分析评估每个研究对总体效应量的影响，使用 Begg 调整秩相关检验和 Egger 回归不对称检验评估发表偏倚（显著性水平设定为 p <0.05），并使用 Duval 和 Tweedie “修剪和填充” 程序进一步检查和校正发表偏倚。进行单变量元回归和亚组分析，探究效应量与发表年份、研究国家或地区、样本量、年龄、男女比例和 RD 类型之间的关联，使用 Stata 14 进行统计分析。

结果

1. 研究选择和特征：初筛 427 项研究，排除 412 项重复或不相关研究后，对剩余 15 项研究进行全文审查，再排除 3 项（2 项无对照组，1 项包含 18 岁以下参与者），最终纳入 12 项 2012 - 2024 年发表的研究。这些研究共包含 13 组比较，涉及 851 名 RD 患者（平均年龄 52 岁，82% 为女性）和 638 名健康对照者（平均年龄 45 岁，52% 为女性）。其中，6 项研究在亚洲进行，4 项在欧洲，2 项在美国。研究涉及的 RD 类型包括系统性硬化症、类风湿关节炎、强直性脊柱炎、皮肌炎和骨关节炎等。多数研究使用酶联免疫吸附测定（Enzyme - linked immunosorbent assays，ELISA）检测血清中的 Periostin，仅 1 项检测血浆。7 项研究偏倚风险低，5 项为中等。由于所选研究为横断面设计，初始证据确定性水平被评为低（2 级）。
2. 个体研究和综合结果：森林图显示，RD 患者的 Periostin 浓度较健康对照者有升高趋势，但差异无统计学意义（SMD=0.46，95% CI - 0.07 至 0.98，p=0.089；I2=94.2%，span data-custom-copy-text="\(p0.001\)"p<0.001）。敏感性分析表明，依次剔除单个研究后，合并的 SMD 值无显著变化，效应量范围为 0.31 - 0.58。
3. 发表偏倚：Begg 检验（p=0.67）和 Egger 检验（p=0.49）均表明无显著发表偏倚，“修剪和填充” 方法也未发现需要添加到漏斗图以确保对称性的缺失研究。
4. 元回归和亚组分析：单变量元回归显示，效应量与年龄、男女比例、发表年份和样本量均无显著关联。亚组分析发现，在美国进行的研究中，合并 SMD 具有统计学意义（SMD=0.85，95% CI 0.59 至 1.12，span data-custom-copy-text="\(p0.001\)"p<0.001；I2=0.00%，p=0.95），而在亚洲（SMD=0.46，95% CI - 0.37 至 1.29，p=0.27；I2=95.6%，span data-custom-copy-text="\(p0.001\)"p<0.001）和欧洲（SMD=0.25，95% CI - 0.85 至 1.35，p=0.66；I2=94.2%，span data-custom-copy-text="\(p0.001\)"p<0.001）的研究中无显著差异，美国亚组的异质性几乎不存在。在疾病类型方面，系统性硬化症（SMD=1.13，95% CI 0.48 至 1.78，p=0.001；I2=89.6%，span data-custom-copy-text="\(p0.001\)"p<0.001）和类风湿关节炎（SMD=1.26，95% CI 0.36 至 2.16，p=0.006；I2=87.9%，span data-custom-copy-text="\(p0.001\)"p<0.001）患者的 Periostin 浓度显著升高，骨关节炎（SMD=?0.01，95% CI - 0.38 至 0.36，p=0.96；I2=0.0%，p=0.70）患者则无显著差异，强直性脊柱炎（SMD=?0.70，95% CI - 1.26 至 - 0.15，p=0.013；I2=75.1%，p=0.045）和皮肌炎（SMD=?0.49，95% CI - 0.91 至 - 0.07，p=0.022；I2=22.6%，p=0.26）患者的 Periostin 浓度显著降低。综合考虑所有研究的低 - 中等偏倚风险、高但部分可解释的异质性、无间接性、中等效应量和无发表偏倚等因素后，证据确定性水平仍为低（2 级）。

讨论

1. Periostin 与 RDs 的关联：该系统综述和荟萃分析首次对 Periostin 在 RDs 中的病理生理作用进行了综合评估。总体上，RD 患者循环中 Periostin 浓度虽有升高趋势，但未达统计学显著水平。然而，亚组分析揭示了其与特定 RD 类型的显著关联。类风湿关节炎和系统性硬化症患者的 Periostin 浓度显著升高，这可能反映了与其他 RDs 相比，这两种疾病中血管生成和纤维化的失调更为明显。
2. 潜在机制：在病理状态下，多种因素（如白细胞介素 4 和 13、转化生长因子 β、血管紧张素 2 等）可刺激 Periostin 表达，主要合成细胞包括成纤维细胞、内皮细胞和上皮细胞。Periostin 可上调多个细胞通路，如转化生长因子 β 通路，促使细胞从抗纤维化状态转变为促纤维化状态并促进血管生成；PI3K/Akt 通路，调节细胞增殖、迁移、存活、炎症和代谢，刺激纤维化；NF - κB 通路，是免疫和炎症反应、肿瘤发生和纤维化的关键调节因子；Wnt 和 MAPK 通路，调节细胞增殖、迁移、凋亡和炎症。这些通路的相互作用表明 Periostin 在调节 RDs 发病和进展的多种病理生理过程中发挥着复杂而重要的作用。
3. 作为生物标志物的潜力：亚组分析结果表明，Periostin 有望成为类风湿关节炎和系统性硬化症的潜在生物标志物。这两种疾病不仅存在炎症，还伴有血管生成失调和促纤维化倾向。VEGF 在类风湿关节炎和系统性硬化症的病理生理过程中起关键作用，已有多项系统综述和荟萃分析证实，这两种疾病患者的循环 VEGF 浓度显著升高，且与疾病活动度相关。而 Periostin 可增加 VEGF 表达，抑制 Periostin 可减轻实验性纤维化和血管生成，进一步支持了 Periostin 在这两种疾病中参与调节炎症、血管生成和纤维化的假说。此外，类风湿关节炎活动期患者和系统性硬化症弥漫型及有特定并发症患者的 Periostin 浓度进一步升高，提示其在预测临床结局方面的潜在价值。重复测量 Periostin 浓度可能有助于确定疾病轨迹和评估治疗反应。
4. 地理因素的影响：亚组分析还发现，Periostin 浓度组间差异的大小与地理区域有关，美国的研究中差异更为显著。虽然已有研究在哮喘和非哮喘人群中报道了不同种族间 Periostin 浓度的差异，但在 RD 患者中的情况仍需更多研究证实，包括来自北美、南美和非洲等地区的研究。
5. 研究的优势和局限性：本研究的优势在于评估了不同类型 RDs 中的 Periostin 水平，探究了效应量与多种研究和患者特征之间的关联，并严格评估了偏倚风险和证据确定性。然而，研究也存在一些局限性，如研究数量相对较少，分析的 RDs 范围有限，缺乏来自特定地理区域（如非洲）的证据。此外，研究存在较高异质性，尽管亚组分析和元回归揭示了部分变异来源，但在解释合并结果时仍需谨慎。未来研究应标准化研究方案，减少异质性，并进一步探究潜在混杂因素对 Periostin 测量的影响。

结论

本研究表明，在特定类型的 RDs（如类风湿关节炎和系统性硬化症）中，循环 Periostin 水平显著升高。未来需更多研究证实这些发现，并深入探究 Periostin 在更广泛 RDs 中的诊断和预测作用，以及地理因素和种族对其的影响，以确定其能否成为特定 RDs 的候选生物标志物，为 RDs 的诊疗提供新的方向和依据。