综述：长链非编码 RNA 在类风湿关节炎中的双刃剑作用：从疾病控制到疾病进展

长链非编码 RNA（lncRNAs）在类风湿关节炎（RA）进程中作用复杂，本文全面解析其机制与应用前景。

　　

一、引言

类风湿关节炎（RA）是一种慢性自身免疫性疾病，在人群中的患病率为 0.5% - 1%。其发病机制复杂，目前尚未完全阐明。在正常情况下，关节表面覆盖着一层薄薄的滑膜，滑膜中含有两到三层成纤维样滑膜细胞（FLSs）。而在 RA 患者中，这层滑膜会转变为富含血管的结构，其中的 FLSs 大量增殖、迁移和侵袭，导致关节破坏。血管内皮生长因子（VEGF）和碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）能促进血管生成和血管再生，使关节炎症状加重。此外，RA 滑膜成纤维细胞（RASF）在 RA 的发病和发展中起着关键作用，也是区分 RA 与其他关节疾病的重要因素。

近年来，非编码 RNA（ncRNAs）成为研究 RA 分子机制的热点。长链非编码 RNA（lncRNAs）长度超过 200 个核苷酸，可通过多种机制调节基因表达，在炎症和自身免疫过程中发挥重要作用。在 RA 中，lncRNAs 的功能十分复杂，既能促进疾病进展，又能抑制炎症反应，影响疾病的发生和发展。深入了解 lncRNAs 在 RA 中的双重作用机制，有助于发现新的治疗靶点，对 RA 的诊断和治疗具有重要意义。

二、lncRNAs 的生物学功能

lncRNAs 根据其基因组位置可分为基因间 lncRNAs、天然反义 lncRNAs 和内含子 lncRNAs。它们通过与 DNA、RNA 和蛋白质相互作用，参与多种细胞功能的调控，如表观遗传调控、蛋白质代谢等。例如，一些 lncRNAs 作为分子海绵，能与转录因子结合，使靶基因分离；引导 lncRNAs 可与核糖核蛋白复合物结合，进而结合到特定的 DNA 序列上；脚手架 lncRNAs 则作为中心平台发挥作用。

在多种疾病的发病机制中，lncRNAs 都扮演着重要角色，尤其是在炎症和自身免疫性疾病方面。在 RA 这种自身免疫性疾病中，lncRNAs 在免疫细胞（如 T 细胞、巨噬细胞等）和非免疫细胞（如 FLSs、骨细胞等）中均会发生改变，进而影响疾病的进展。

三、lncRNAs、非免疫细胞与 RA 环境

虽然 RA 的发病主要与免疫细胞有关，但非免疫细胞对疾病的进展也有重要贡献。在 RA 诱导的病变中，lncRNAs 可通过诱导或抑制相关信号通路，影响 FLSs 的增殖，不过其具体机制尚不完全清楚。比如，在 RA 患者病变中高表达的 lncRNA - S56464.1，能通过激活无翅型 MMTV 整合位点家族成员 1（Wnt）信号通路，促进滑膜细胞增殖，使细胞核中的 β - 连环蛋白增加，进而提高与增殖相关基因（如原癌基因 c - myc 和细胞周期蛋白 D1）的表达。而在 FLS 组织中，lncRNA ZNF667AS1 在 RA 患者中的表达相较于健康个体显著降低。

在 RA 的炎症环境下，破骨细胞在核因子 κB 受体活化配体（RANKL）的影响下会显著分化。过度增殖和分化的破骨细胞会导致骨侵蚀、软骨损伤和骨基质破坏。研究发现，在破骨细胞和滑膜细胞中使用携带 lncRNA HOX 反义基因间 RNA（HOTAIR）的慢病毒，可增加 HOTAIR 的表达，降低基质金属蛋白酶（MMP） - 2 和 MMP - 13 的活性，从而减少骨和软骨基质的破坏以及关节损伤。此外，破骨细胞的增殖、分化和凋亡还受磷脂酰肌醇 3 - 激酶（PI3K）/ 蛋白激酶 B（AKT）信号通路的调节。结直肠癌差异表达基因（CRNDE）可通过增加 AKT 的磷酸化来抑制糖原合成酶激酶 - 3β（GSK - 3β）的表达，进而抑制破骨细胞的增殖。

另外，lncRNA 核因子 Y B（LncNFYB）能通过使膜联蛋白 A2（ANXA2）磷酸化，增加细胞外信号调节激酶 1（ERK1/2）的活性，促进细胞增殖，从而推动 RA 疾病的进展。lncRNA - AL928768.3 可激活淋巴毒素 β 介导的核因子 κB（NF - κB）信号通路，刺激 RA - FLSs 的增殖、侵袭和炎症反应，同时抑制其凋亡。而 lncRNA HAND2 - AS1 则通过海绵吸附 miR - 143 - 3p / 肿瘤坏死因子 α 诱导蛋白 3（TNFAIP3），促进 RA - FLSs 的凋亡，抑制其增殖、侵袭、迁移和炎症反应。此外，lncRNA DANCR 可通过海绵吸附 miR - 134 - 5p，刺激 Keap1 - Nrf2/ARE 信号通路，增强抗氧化活性，调节 RA 中的免疫炎症反应。lncRNA HOTAIR 还能通过激活 VEGF 的转录，促进血管生成，增加血管内皮细胞的增殖、迁移和侵袭能力。

四、lncRNAs、免疫细胞与 RA 环境

RA 会引发显著的炎症反应和无效的免疫反应。在 RA 患者体内，炎症细胞因子（如 IL - 1β、TNF - α 等）过度分泌，导致局部炎症反应，并涉及 T 细胞、B 细胞和巨噬细胞的参与。在免疫细胞中，lncRNAs 具有细胞特异性的表达模式，在免疫细胞的增殖、分化、激活和免疫稳态中发挥重要作用。

研究发现，RA 患者的 T 细胞、外周血单个核细胞（PBMCs）、滑膜细胞或外泌体中，lncRNA H19、FAM66C、HOTAIR、lincRNA - p21、C5T1、LOC100652951 和 LOC100506036 等存在异常表达。其中，LOC100652951 和 LOC100506036 水平的升高会加剧炎症反应。小核仁 RNA 宿主基因 14（SNHG14）能通过多种途径调节炎症，在 RA 中，它可通过靶向 miR - 17 - 5p / 畸形激酶 1（MINK1）轴，激活 c - Jun 氨基末端激酶（JNK）信号通路，增加促炎细胞因子的分泌，推动 RA 的进展。而低表达的 lncRNA 分化拮抗非编码 RNA（lncRNA DANCR）可调节 Kelch 样 ECH 相关蛋白 1 - 核因子红细胞 2 相关因子 2 - 抗氧化反应元件（Keap1 - Nrf2/ARE）通路，抑制 RA 患者的炎症和氧化反应。此外，LINC00638 表达的降低会调节 Nrf2/HO - 1 信号通路，导致炎症增加和氧化应激反应增强；linc00324 可通过激活 NF - κB 信号通路，影响 T 细胞的免疫反应。

五、lncRNAs 在 RA 中的双重调节作用

（一）促进 RA 进展的 lncRNAs

近年来，不同 lncRNAs 在 RA 中的调节作用受到越来越多的关注。研究发现，炎症过程和与炎症相关的基因在 RA 的发展中起着重要作用。RA 是一种复杂的疾病，涉及多个基因和蛋白质的相互作用，同时受到环境和表观遗传因素的影响。

一些 lncRNAs 在 RA 的发展、进展和预后中发挥着重要作用。例如，同源框（HOX）相关的 lncRNAs，如 HOXA 转录本远端末端（HOTTIP），能招募组蛋白 H3K4 甲基转移酶 MLL1 到 toll 样受体 4（TLR4）的启动子区域，加剧炎症反应。临床证据表明，RA 患者中 lncRNA DANCR 和 miR - 486 - 3p/Keap1 mRNA 的表达水平显著升高，这种失调与氧化应激和 NF - κB 转录因子的激活正相关，导致炎症标志物上调。此外，LncNFYB 在 FLS 中的过表达可通过促进细胞增殖，激活 ERK1/2，推动 RA 的发展。还有多种 lncRNAs，如 lncRNA - AL928768.3、lncRNA HOTAIR、lncRNA - Anrel 等，通过调节不同的信号通路，促进 RA - FLSs 的增殖、侵袭和炎症反应，推动 RA 的进展。

（二）抑制 RA 进展的 lncRNAs

除了促进 RA 进展的作用，大量证据表明 lncRNAs 也能抑制 RA 的炎症反应。lncRNAs 可通过多种机制，如利用 miRNAs 诱导基因沉默（通过 mRNA 降解或翻译抑制），对其靶基因发挥重要的调控作用。例如，lncRNA HOTAIR 能降低人 FLSs 中 miR - 106b - 5p 的水平，从而抑制 FLS 的进展。研究发现，miR - 6089 可通过靶向 CCR4，降低炎症标志物（如 MMP - 1、TNF - α 和 IL - 6）的水平，抑制 RA - FLSs 的增殖并促进其凋亡。此外，m6A 介导的 lncRNA MAPKAPK5 - AS1（MK5 - AS1）在过表达 miR - 146a - 3p 的 RA - FLSs 中，可诱导细胞死亡并减少炎症反应，改善 RA 的症状。

含有抑制性 lncRNAs 的外泌体在 RA 的研究中是一个有前景的领域。研究表明，特定的 lncRNAs 可通过抑制特定的 miRNAs，促进炎症相关基因的表达，对 RA 产生积极影响。因此，负载抑制性 lncRNAs 的外泌体有望作为治疗 RA 的药物，调节免疫反应和炎症过程，但还需要进一步研究其作用机制和治疗潜力。对于促进 RA 进展的 lncRNAs，可使用 CRISPR 方法降低其表达，研究其功能，为 RA 的治疗提供新的思路。

六、结论

综上所述，lncRNAs 在 RA 的诊断、治疗和疾病进展中具有重要作用。它们既能通过诱导炎症、促进 FLSs 增殖和骨破坏等方式，加剧 RA 患者的病情；又能通过抑制炎症因子分泌、维持免疫系统平衡、抑制 FLSs 和破骨细胞功能以及促进细胞凋亡等，减轻 RA 的进展，保护免疫系统和关节。lncRNAs 参与了 RA 发病和进展的多个病理过程，可作为重要的生物标志物用于疾病的诊断。

目前，虽然对 lncRNAs 在 RA 中的研究取得了一定进展，但相关分子机制仍未完全明确。未来需要进行更广泛深入的研究，全面了解 RA 相关 lncRNAs 的功能作用、差异表达模式以及与疾病发生的关联，以发现和验证其作为治疗靶点的潜力。lncRNAs 有望成为调节 RA 的新策略，可与其他抗炎药物联合使用，提高治疗效果，减少副作用。相信随着研究的不断深入，lncRNAs 在 RA 的治疗和诊断方面将发挥更大的作用，为攻克这一自身免疫性疾病带来新的希望。