KRAS 突变与胆管癌免疫治疗超进展：关键关联与警示

为探究胆管癌（BTC）免疫治疗失败机制，研究发现 KRAS 突变与超进展（HPD）有关，为精准治疗提供依据。

　　胆管癌（Biliary Tract Cancer，BTC）是一类极具侵袭性的恶性肿瘤，在胃肠道肿瘤中虽占比仅 3%，却因其异质性强，治疗难度极大。传统的基于顺铂 - 吉西他滨（CisGem）的化疗方案，疗效往往差强人意。随着分子生物学的发展，像异柠檬酸脱氢酶 - 1（IDH1）、丝氨酸苏氨酸蛋白激酶 B - raf 激酶（BRAF）等有潜力的治疗靶点被发现，但针对这些靶点的治疗方案仍在探索阶段。免疫治疗，尤其是针对程序性死亡受体 1（PD - 1）和程序性死亡配体 1（PD - L1）的免疫检查点抑制剂（ICIs），为胆管癌治疗带来了新希望，不过其低响应率和超进展（Hyperprogressive Disease，HPD）问题却成了拦路虎。超进展指在免疫治疗过程中，肿瘤生长加速、患者预后恶化，这一现象严重限制了 ICIs 在胆管癌治疗中的应用。为了深入了解免疫治疗失败的潜在机制，寻找预测超进展的生物标志物，来自江苏省卫生职业学院附属南京浦口人民医院、南京医科大学附属苏州医院等机构的研究人员开展了相关研究，其成果发表在《BMC Medical Genomics》上。

研究人员运用了下一代测序（Next - Generation Sequencing，NGS）技术，对 437 个癌症相关基因进行检测。样本来自一位 64 岁晚期胆囊癌患者，该患者参与了一项 II 期单臂研究，接受了吉西他滨联合奥沙利铂（Gemcitabine plus Oxaliplatin，GEMOX）和 PD - 1 阻断剂（卡瑞利珠单抗）的联合治疗，之后进行 PD - 1 阻断维持治疗。研究人员提取了患者的肿瘤组织和血浆样本中的 DNA，对其进行测序分析，以探究治疗前后基因的变化情况。

研究结果显示：

1. 患者临床病程：患者在接受联合治疗的 6 个月内，肿瘤尺寸持续缩小，达到部分缓解（Partial Response，PR）。然而，在 PD - 1 阻断维持治疗的第一个周期，患者出现腹胀、压痛等症状，影像学检查发现新的恶性腹水和肺转移，神经元特异性烯醇化酶（Neuron Specific Enolase，NSE）和糖类抗原 125（Carbohydrate Antigen 125，CA125）水平升高，表明疾病进展（Progressive Disease，PD），患者最终在两周内因超进展去世12。
2. 基因检测分析：基因组分析发现，在基线、超进展期的血浆和肿瘤样本中，都检测到了 CDKN2A、PIK3CA、KRAS 和 EPHA2 基因的突变。疾病进展后，血浆中 KRAS 突变丰度升高至 7.97%，高于同期的 EPHA2、CDKN2A、PIK3CA 突变基因丰度；腹水中 KRAS 突变丰度更是高达 35.39%，暗示 KRAS 突变与超进展密切相关。在治疗初期评估有效的外周血基因检测中，仅发现 CDKN2A（0.71%）、PIK3CA（1.55%）和 EPHA2 突变（0.74%），这进一步表明 HPD 可能与更高的循环 KRAS 突变水平有关3。

在结论与讨论部分，研究人员指出，本研究揭示了 KRAS 突变与胆管癌患者 PD - 1 阻断维持治疗期间疾病快速进展之间的潜在关联。CDKN2A、PIK3CA 和 EPHA2 等基因的改变也可能预示着预后不良，其中 KRAS 突变与 ICIs 相关的 HPD 关联更为直接。肿瘤微环境在免疫治疗过程中起着关键作用，免疫化疗后，肿瘤细胞可能产生能够逃避免疫监视的抗性克隆，这或许可以解释为何该 KRAS 突变的胆管癌患者在免疫化疗时有效，而在 PD - 1 阻断单药维持治疗时失败。基于此，对于携带 KRAS 突变的患者，在使用 PD - 1 阻断单药治疗时应格外谨慎。尽管这些结果还需更多临床试验加以验证，但该研究为胆管癌的精准医学治疗提供了重要的理论依据，有助于未来进一步探索基因组突变与超进展之间的关系，开发更有效的治疗策略。同时，研究人员也强调，鉴于 ICIs 单药治疗存在较高的 HPD 风险，对于具有高风险基因组特征的患者，联合治疗可能是更优选择，但需关注其安全性和耐受性。