编辑推荐：
研究针对 MYCN 扩增型神经母细胞瘤治疗难题，探究 FAM13A 与 N-Myc 作用，发现 FAM13A 或为潜在治疗靶点。
研究背景：攻克难题，探索新靶点
神经母细胞瘤（Neuroblastoma，NB）是一种常见于婴幼儿时期的神经内分泌肿瘤，起源于神经嵴细胞。它在儿童癌症相关死亡中占比约 15%，且具有显著的异质性，临床结局多样，从自发缓解到疾病进展、转移都有。大约 25% 的 NB 患者存在 MYCN 原癌基因扩增，这一情况与不良预后紧密相关，特别是在高危患者中，MYCN 扩增会使患者 5 年总生存率大幅降低，比如 IV 期 MYCN 扩增患者的 5 年总生存率仅为 34% 。
MYCN 属于 MYC 原癌基因家族，在神经组织中表达突出，是关键的转录调节因子，对细胞分化、增殖、存活、自我更新和代谢等多种生物学过程有重要影响。然而，由于其蛋白结构无序，针对 MYCN 扩增的 NB 治疗面临诸多挑战，N-Myc 甚至被认为是 “不可成药” 靶点，目前治疗手段有限，因此迫切需要寻找间接调节 MYCN 表达的方法。
FAM13A（family with sequence similarity 13 member A）在人体中存在多种剪接变体，其在细胞增殖、代谢等方面有重要作用，比如 FAM13A 的 RhoGAP 结构域对控制细胞增殖和存活至关重要，在一些慢性肺部疾病和脂肪代谢中也发挥着作用。但 FAM13A 在 NB 中的生物学作用尚不明确，其潜在机制也有待研究。
在此背景下，苏州大学附属儿童医院等研究机构的研究人员开展了一系列研究，相关成果发表在《BMC Cancer》上，为 MYCN 扩增型 NB 的治疗带来了新希望。
研究方法：多技术联用，精准探究
研究人员采用了多种关键技术来深入探究 FAM13A 与 N-Myc 的关系。
- 机器学习算法分析：利用公开数据集 GSE49710 和 GSE73517，通过支持向量机递归特征消除（SVM-RFE）和随机森林等算法，筛选 MYCN 相关特征基因。
- 细胞实验：培养 SK-N-BE (2)、SK-N-SH 等细胞系，进行 RNA 提取、qRT-PCR、细胞活力检测、细胞凋亡和细胞周期分析、集落形成实验、免疫沉淀和免疫印迹等实验，研究 FAM13A 对 NB 细胞的功能影响。
- 生物信息分析：从多个数据库获取数据，进行数据挖掘、富集分析、生存分析、差异分析和基因相关性分析，研究 FAM13A 与临床特征、免疫浸润等的关系。
- 蛋白质结构相关技术：通过 Alphafold 预测 N-Myc 和 FAM13A 的蛋白质结构，并用 GROMACS 进行优化；使用 Schr?dinger 软件进行蛋白质 - 蛋白质对接，模拟分子动力学，研究蛋白质相互作用。
研究结果：多方面揭示 FAM13A 的作用
- MYCN 相关特征基因筛选：研究人员从 623 个样本中筛选出 169 个 MYCN 相关差异基因，通过 SVM-RFE 和随机森林算法进一步筛选，得到 5 个共同的 MYCN 特征基因，最终选择 FAM13A 作为研究对象。
- FAM13A 与 MYCN 的相关性：通过对多个数据库的分析发现，FAM13A 与 MYCN 基因存在显著正相关。在 MYCN 扩增的患者和细胞系中，FAM13A 表达明显升高。单细胞转录组分析也表明，FAM13A 的表达与 MYCN 密切相关，且在肿瘤细胞恶性进展过程中，两者表达趋势一致。
- FAM13A 与临床特征的关系：分析发现，FAM13A 的表达与 NB 患者的预后相关，高表达 FAM13A 的患者总生存率较低。FAM13A 的表达还与患者的 COG 风险、肿瘤分期、MKI 指数、染色体倍性等临床特征相关，提示其可能作为 NB 的新型肿瘤标志物。
- FAM13A 对免疫浸润的影响：研究表明，FAM13A 表达与免疫细胞浸润程度呈负相关。低表达 FAM13A 的患者样本中，多种免疫细胞比例更高，且 HLA-I 类分子表达更高。敲低 FAM13A 可恢复 MYCN 扩增细胞系中 HLA-B 的表达，这可能增强 T 细胞介导的抗肿瘤免疫反应。
- FAM13A 对 NB 细胞功能的影响：敲低 FAM13A 可抑制 MYCN 扩增的 NB 细胞增殖、诱导细胞凋亡并破坏细胞周期。实验显示，敲低 FAM13A 后，细胞生长受到抑制，细胞周期相关蛋白和抗凋亡蛋白表达降低，促凋亡蛋白表达升高。
- 蛋白质结构优化与相互作用：利用 Alphafold 和 GROMACS 对 N-Myc 和 FAM13A 的蛋白质结构进行优化，结果表明优化后的结构更稳定。蛋白质 - 蛋白质对接和分子动力学模拟显示，N-Myc 和 FAM13A 能稳定结合，Co-IP 实验也证实了两者存在物理相互作用。
研究结论与意义：开辟新方向，带来新希望
本研究通过多种方法全面揭示了 FAM13A 在 MYCN 扩增型 NB 中的重要作用。研究发现 FAM13A 是 NB 细胞生长的风险因素和关键调节因子，它与 MYCN 相互作用并影响其表达，同时调节免疫浸润和 HLA 表达。靶向 FAM13A 可能降低 N-Myc 的稳定性，抑制 NB 细胞增殖，增强免疫细胞浸润，为 MYCN 扩增型 NB 的治疗提供了新的潜在靶点和治疗策略。
然而，目前该研究存在一定局限性，如缺乏动物实验验证，分子动力学模拟的精度和可重复性也有待提高。未来需要进一步开展动物实验，验证 FAM13A 作为治疗靶点的有效性和安全性，同时优化模拟实验方法，推动相关研究向临床应用转化。总体而言，该研究为 MYCN 扩增型 NB 的治疗开辟了新方向，具有重要的理论和实践意义。
