遗传关联研究：血管紧张素转化酶抑制剂或可降低胰腺癌风险

为探究降压药对胰腺癌风险的影响，研究人员进行孟德尔随机化分析，发现基因代理的 ACEIs 可降低胰腺癌风险。

　　在医学研究的广阔领域中，胰腺癌（Pancreatic cancer，PC）近年来如同一个愈发凶猛的 “健康杀手”。它是目前导致癌症相关死亡增长最快的疾病之一，在美国，每年约有 62200 人被诊断出患有胰腺癌，48800 人因此失去生命。胰腺癌恶性程度极高，治疗手段主要包括手术切除、放疗和化疗，但效果往往不尽人意。

更棘手的是，癌症患者常常伴有其他疾病，其中高血压就是常见的合并症之一，全球约 30% 的成年人受其困扰。而针对降压治疗对癌症的影响，一直存在诸多争议。常规流行病学研究发现，长期使用基于血管紧张素转化酶抑制剂（Angiotensin - converting enzyme inhibitor，ACEI）的降压药，在癌症风险方面，有的研究显示存在潜在不良影响，有的则得出相反结论。至于 β- 阻滞剂和噻嗪类利尿剂这两类常用降压药，它们与癌症风险的关系同样模糊不清，尤其是在胰腺癌风险方面，相关研究结果充满矛盾，传统流行病学研究还存在各种偏差，难以明确因果关系。

在这样的背景下，中山大学肿瘤防治中心的研究人员开展了一项极具意义的研究，相关成果发表在《BMC Cancer》上。

为了深入探究降压药（ACEIs、β- 阻滞剂和噻嗪类利尿剂）与胰腺癌之间的因果关系，研究人员采用了孟德尔随机化（Mendelian randomization，MR）分析方法。该方法利用自然发生在编码降压药靶标的基因中的遗传变异，来探索药物治疗对疾病的影响。因为遗传变异在减数分裂过程中是随机分配的，所以能有效减少潜在混杂因素并消除反向因果关系，从而强化对暴露 - 结局关联的推断。

研究人员首先从已报道的三种降压药的靶基因中，挑选出血管紧张素转化酶（Angiotensin - converting enzyme，ACE，ACE 抑制剂的靶点）、β-1 肾上腺素能受体（beta - 1 adrenergic receptor，ADRB1，β- 阻滞剂的靶点）和溶质载体家族 12 成员 3（solute carrier family 12 member 3，SLC12A3，噻嗪类利尿剂的靶点）相关基因。接着，基于表达定量性状位点（expression quantitative trait loci，eQTL）数据集，从这些基因编码的靶蛋白中选择符合条件的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms，SNPs）作为工具变量。随后，研究人员分别在不同数据集上进行 MR 分析，评估药物靶基因与胰腺癌之间是否存在因果效应，并使用固定效应和随机效应荟萃分析合并结果。最后，进行阳性对照分析，验证所选遗传工具的有效性。

在研究结果方面，研究人员成功筛选出 6 个代表 ACE 的 SNPs、45 个代表 ADRB1 的 SNPs 和 13 个代表 SLC12A3 的 SNPs，用于评估药物靶点与胰腺癌风险之间的因果关系。从 MR 分析结果来看，基于全基因组关联研究（genome - wide association studies，GWAS）汇总数据集，基因代理的 ACE 抑制与较低的胰腺癌风险相关。在不同数据集（ebi - a - GCST90018893、ebi - a - GCST90018673、bbj - a - 140）中，其优势比（odds ratio，OR）和 95% 置信区间（confidence interval，CI）分别为 0.506（95% CI：0.284 - 0.901）、0.265（95% CI：0.094 - 0.751）、0.236（95% CI：0.078 - 0.712） ，P 值均小于 0.05。将个体水平数据合并分析后，无论是随机效应模型（OR = 0.37，95% CI：0.22 - 0.64，P < 0.01）还是固定效应模型（OR = 0.39，95% CI：0.25 - 0.62，P < 0.01） ，都表明基因代理的 ACE 抑制与胰腺癌风险显著相关。而对于 ADRB1 和 SLC12A3，它们与胰腺癌风险之间未发现一致的显著关联。在阳性对照分析中，研究人员以 ACE 基因的 eQTLs 作为工具变量，采用 Wald 比率法评估 ACE 抑制剂与血压的因果关系，发现 ACEIs 与较低的收缩压（OR = 0.919，95% CI：0.865 - 0.976，P = 0.0062）和舒张压（OR = 0.373，95% CI：0.222 - 0.627，P = 0.0002）相关，这证实了所选遗传工具的有效性。

在结论和讨论部分，此次研究首次通过 MR 研究评估了降压药对胰腺癌的潜在影响，发现基因代理的 ACEIs 与较低的胰腺癌风险相关，而其他降压药则未观察到类似关联。这一发现为降压药在合并症治疗和胰腺癌化学预防领域的重新应用提供了理论支持。然而，研究也存在一些局限性。例如，MR 分析本身的特性限制了对治疗药物长期和靶向效应的研究，ACEIs 可能通过其他基因靶点影响胰腺癌风险的可能性也无法排除。而且，研究使用的两样本 GWAS 数据存在重叠，可能存在 “健康志愿者” 偏差，也未进行年龄、性别分层或亚组分析，尽管进行了多种敏感性分析，但仍无法完全排除水平多效性，并且缺乏临床真实世界数据的验证。

尽管如此，该研究仍具有重要意义。它为后续进一步研究 ACEIs 与胰腺癌风险之间的关系指明了方向，未来需要开展长期随访的临床试验来确认其效果并阐明潜在机制。这一研究成果有望为胰腺癌的预防和治疗开辟新的道路，为临床医生在给高血压合并胰腺癌高风险患者用药时提供更有价值的参考。