编辑推荐：
为探究 LXRα 在肝移植（LT）急性排斥（AR）中的作用，研究发现其激动剂可改善肝功能和大鼠生存，意义重大。
肝移植急性排斥研究新突破：LXRα 激动剂展现潜力
肝移植作为终末期肝病（ESLD）唯一有效的治疗手段，给众多患者带来了生的希望。然而，就像一场艰难的战役，肝移植面临着诸多挑战。其中，急性排斥反应犹如一颗 “定时炸弹”，约 30% 的患者会在术后 12 个月内遭遇这一难题，严重影响患者的预后。目前使用的免疫抑制剂虽然能在一定程度上预防和缓解急性排斥反应，但却伴随着代谢紊乱、肿瘤复发等副作用，这无疑让患者在治疗的道路上雪上加霜。
在这样的困境下，重庆医科大学的研究人员挺身而出，开展了一项极具意义的研究。他们将目光聚焦于肝 X 受体 α（LXRα），试图揭开它在肝移植急性排斥反应中的神秘面纱。该研究成果发表在《Molecular Medicine》杂志上，为肝移植治疗领域带来了新的曙光。
研究人员在此次研究中运用了多种关键技术方法。首先，通过构建大鼠肝移植模型，模拟临床肝移植场景，这为研究提供了可靠的实验基础。其次，采用流式细胞术，精确检测巨噬细胞极化情况，帮助研究人员了解细胞的变化规律。此外，还利用了 HE 染色、TUNEL 和 ELISA 等技术，从不同角度评估肝组织的病理变化、细胞凋亡情况以及炎症因子水平 ，全面深入地探究相关机制。
下面让我们来详细看看研究的具体结果：
- LPS 对相关蛋白表达的影响：研究人员构建了脂多糖（LPS）刺激巨噬细胞的体外模型，模拟肝移植急性排斥的部分过程。结果发现，LPS 就像一个 “捣乱分子”，能抑制 LXRα 和 ABCA1 的表达，同时激活 MAPK 和 PI3K/AKT/mTOR 通路相关蛋白的表达。这一发现暗示 LXRα 可能具有潜在的抗炎功能12。
- ABCA1 对 TO901317 抗炎作用的影响：TO901317 作为 LXRα 的激动剂，原本可以通过激活 LXRα/ABCA1 表达，抑制炎症反应。但当研究人员利用 ABCA1 shRNA 敲低 ABCA1 表达后，却发现 TO901317 的抗炎效果被逆转了。这表明 ABCA1 在 TO901317 的抗炎机制中起着关键作用34。
- TO901317 对肝移植急性排斥的缓解作用：在肝移植急性排斥大鼠模型中，研究人员发现 TO901317 能显著减轻肝组织的病理损伤，降低炎症细胞浸润和胆管损伤等情况。同时，它还能降低血清中谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）和白细胞介素 - 6（IL-6）的水平，改善肝功能。此外，接受 TO901317 治疗的大鼠生存率更高，肝细胞凋亡也明显减少567。
- ABCA1 对 TO901317 缓解肝移植急性排斥作用的影响：当敲低 ABCA1 后，TO901317 对肝移植急性排斥的缓解作用受到了阻碍。肝组织的病理变化、肝细胞凋亡情况都出现了不同程度的恶化。不过，研究人员发现，TO901317 抑制巨噬细胞 M1 极化的作用并没有受到 ABCA1 抑制的影响，这说明 LXRα 对巨噬细胞 M1 极化的调节可能不依赖于 LXRα/ABCA1 轴89。
- TO901317 通过 PI3K/AKT/mTOR 通路抑制巨噬细胞 M1 极化：为了进一步探究 LXRα 的作用机制，研究人员使用了 PI3K 抑制剂 LY294002。结果发现，LY294002 可以逆转 TO901317 对巨噬细胞 M1 极化的抑制作用，同时也削弱了 TO901317 对肝组织的保护作用。这表明 TO901317 是通过激活 PI3K/AKT/mTOR 通路来抑制巨噬细胞 M1 极化，从而缓解肝移植后的急性排斥反应1011。
- TO901317 与他克莫司联合治疗的效果：他克莫司是临床常用的免疫抑制剂，研究人员将 TO901317 与他克莫司联合使用，发现联合治疗比单独使用任何一种药物都能更有效地减轻肝损伤、肝细胞凋亡和巨噬细胞 M1 极化，改善肝功能和炎症因子分泌，提高大鼠生存率1213。
综合研究结果和讨论部分，此次研究意义非凡。研究人员发现 LXRα 激动剂（TO901317）可以通过调节 ABCA1/MAPK 和 PI3K/AKT/mTOR 信号轴，抑制巨噬细胞炎症和 M1 极化，从而显著减轻肝移植后的急性排斥反应。这一发现为肝移植急性排斥反应的治疗提供了新的潜在靶点和治疗策略。同时，TO901317 与他克莫司联合治疗的良好效果，也为临床治疗提供了新的思路。不过，该研究也存在一些不足之处，例如缺乏临床样本的验证，以及未通过综合多组学分析深入探究 LXRα 影响肝移植急性排斥反应的机制。但这并不影响其为后续研究指明方向，相信在未来，随着研究的不断深入，肝移植急性排斥反应的治疗将会取得更大的突破，为更多患者带来健康的希望。
