HLA-DQA1和 HLA-DQB1氨基酸变异：儿童激素敏感型肾病综合征复发的关键因素

为解决儿童激素敏感型肾病综合征（SSNS）复发问题，研究人员开展相关研究，发现 HLA-DQA1和 HLA-DQB1变异与复发有关，意义重大。

　　儿童激素敏感型肾病综合征（SSNS）是常见的儿童肾小球疾病，在初始治疗阶段，多数患儿对口服泼尼松有反应，但由于频繁感染和对大剂量激素的依赖，SSNS 患者的管理颇具挑战，部分会发展为频繁复发型肾病综合征（FRNS）或激素依赖型肾病综合征（SDNS），且目前缺乏能在疾病发作时准确预测 FRNS 或 SDNS 的预后标志物。为深入了解其发病机制，探寻与疾病复发相关的因素，重庆医科大学附属儿童医院的研究人员开展了此项研究。该研究成果发表在《Italian Journal of Pediatrics》上。

研究人员为开展此项研究，采用了多种关键技术方法。首先，收集了来自中国西南地区的 206 例儿童 SSNS 患者（其中 90 例为无复发的 SSNS 患者 SSNSWR，116 例为 SDNS/FRNS 患者）和 435 例健康对照者的样本。然后，运用 Sanger 测序对相关基因多态性进行检测；利用定量逆转录聚合酶链反应（qRT-PCR）测量 HLA-DQA₁和 HLA-DQB₁ mRNA 的表达水平；通过流式细胞术检测淋巴细胞上 HLA-DQA₁和 HLA-DQB₁的表达；借助 TaqMan 荧光探针技术对 HLA-DQA₁（rs1047989）进行基因分型并检测等位基因表达失衡（AEI）；运用 AlphaFold3 预测蛋白结构变化，使用 GROMACS 4.5 分析分子动力学模拟结果。

研究结果如下：

• 风险变异与 SSNS 的关联：研究发现 ANKRD36 基因的 rs1464545187 变异与中国儿童 SSNSWR 显著相关，携带该风险变异的个体患 SSNSWR 的风险增加约 1.69 倍。而 HLA-DQA₁和 HLA-DQB₁中的 3 个风险变异（rs1047989、rs9273471 和 HLA-DQB₁*06:02）与中国儿童 SDNS/FRNS 显著相关，这证实了 HLA-DQA/DQB 区域与疾病复发密切相关，尤其是在 SDNS/FRNS 中。
• 基因型分布与疾病的关系：rs1047989、2:171713702、rs1049123、rs9273471 和 HLA-DQB₁*06:02 等风险变异在 SSNS 患者和健康对照者中的基因型分布存在显著差异。其中，rs1047989（HLA-DQA₁）与 SDNS/FRNS 患者复发时感染次数增多显著相关，2:171713702 的基因型分布与 SDNS/FRNS 患者复发风险增加有关。
• HLA-DQA₁和 HLA-DQB₁在 SDNS/FRNS 中的作用：通过流式细胞术和 qRT-PCR 分析发现，HLA-DQA₁和 HLA-DQB₁在 SDNS/FRNS 患者疾病过程中发挥重要作用。在复发阶段，表达 HLA-DQA₁⁺/HLA-DQB₁⁺的细胞比例最低，且复发组 HLA-DQA₁和 HLA-DQB₁的 mRNA 水平显著高于缓解组。
• rs1047989 对 HLA-DQA₁的影响：对 rs1047989 进行研究，发现该位点虽未检测到 AEI，但该位点的变异会导致 HLA-DQA₁蛋白结构和稳定性发生改变。结构建模和分子动力学测量显示，rs1047989 位点的变异（L8M）使 HLA-DQA₁蛋白的 N 端结构域变化明显，增加了延伸构象和转角结构的概率，整体结构变化更大，紧凑性降低，疏水表面积增加 。

研究结论和讨论部分指出，该研究首次在转录和翻译水平确定了 HLA-DQA₁和 HLA-DQB₁与 SSNS 的遗传关联，发现这些分子中的特定氨基酸多态性是解释儿童 SDNS/FRNS 患者复发状态的主要决定因素，表明 HLA-DQA₁和 HLA-DQB₁在 SSNS 病理生理过程中起关键作用。这一研究结果有助于优先开展 SDNS/FRNS 的流行病学研究和预防工作，为进一步探究儿童 SSNS 的发病机制提供了新的方向和依据，对推动儿童肾病领域的研究和临床实践发展具有重要意义。