Topoisomerase 抑制剂 Amonafide：线虫中的 “长寿密码” 与疾病治疗新希望

为探究延缓衰老和治疗相关疾病的方法，研究人员筛选化合物，发现 Amonafide 可延长线虫寿命，或为帕金森病治疗带来新方向。

　　在生命的长河中，衰老始终是一个绕不开的话题。随着人们生活水平的提高，如何延缓衰老、提高健康寿命，成为了科学界和社会共同关注的焦点。衰老不只是外貌的变化，更是身体机能的衰退，它还是许多疾病的主要风险因素。目前，虽然对衰老机制的研究有了一定进展，但开发出有效的干预措施来改善健康、延长寿命仍面临诸多挑战。在这样的背景下，一项发表于《GeroScience》的研究，为我们带来了新的希望。

来自欧洲和荷兰多家研究机构的研究人员，针对衰老相关问题展开了深入研究。他们以线虫（Caenorhabditis elegans）为模型，试图寻找能够延缓衰老、促进健康的化合物。研究发现，Topoisomerase 抑制剂 Amonafide 具有延长线虫健康寿命和寿命的作用，并且在帕金森病（Parkinson’s disease，PD）线虫模型中也展现出了潜在的治疗效果。这一发现为抗衰老和相关疾病的治疗提供了新的方向，具有重要的意义。

研究人员在此次研究中运用了多种技术方法。通过基于转录组学的计算机药物筛选，从公共数据库中筛选出可能具有抗衰老作用的化合物。利用线虫模型，对筛选出的化合物进行体内实验，评估其对健康寿命和寿命的影响。同时，采用 RNA 测序（RNA-seq）技术，分析药物处理后线虫的转录组变化，探究其作用机制。还运用了荧光报告基因检测、定量逆转录聚合酶链反应（qRT-PCR）等技术，对相关基因的表达进行分析。

研究结果主要分为以下几个方面：

1. Topoisomerase 抑制剂的 geroprotective 效应：研究人员通过计算机筛选和体内实验，发现 Amonafide 等 Topoisomerase 抑制剂具有潜在的 geroprotective 作用。在实验中，测试了三种 Topoisomerase 抑制剂 Suramin、Etoposide 和 Amonafide 对秀丽隐杆线虫（C. elegans）健康和寿命的影响。结果表明，所有测试的抑制剂都能显著提高线虫衰老过程中的运动能力，其中 Amonafide 在延长寿命方面效果最为显著，用 100μM Amonafide 处理的线虫寿命比对照组延长了 25%12。
2. top-2/TOP2 和 daf-16/FOXO 在 Amonafide 作用中的角色：进一步研究发现，Amonafide 对健康寿命和寿命的影响并非完全依赖于 top-2/TOP2 和 daf-16/FOXO。用 top-2 RNAi 处理线虫后，虽然能观察到运动能力的提升，但寿命并未延长。在 daf-16 (mu86) 突变体线虫中，Amonafide 仍能显著提高其运动能力并延长寿命，尽管效果不如野生型线虫明显。这表明 Amonafide 的长寿机制与经典的 AKT1 抑制途径有所不同34。
3. Amonafide 处理后的转录组变化：RNA-seq 分析显示，Amonafide 处理后，线虫的转录组发生了显著变化，呈现出更年轻的转录特征。通过两种工具分析发现，Amonafide 处理后的线虫预测生物学年龄降低，且较长基因更易被上调。基因集富集分析（GSEA）表明，Amonafide 激活了与细胞防御机制相关的关键途径，包括外源代谢过程、细胞对外源刺激的反应等56。
4. Amonafide 激活相关防御反应：研究人员检测了 Amonafide 对特定关键应激反应途径的影响，发现它能激活与线粒体、病原体和外源相关的防御反应。在 skn-1 介导的氧化应激反应中，关键效应基因如 gcs-1、gst-4 等表达上调。zip-2 介导的病原体防御反应中，irg-1::GFP 的表达显著增加。同时，Amonafide 还能激活 UPR^mt，使相关热休克蛋白 hsp-6 和 hsp-60 的表达增加78。
5. atfs-1 对 Amonafide 效果的影响：通过对突变体线虫的研究发现，atfs-1 对 Amonafide 改善健康寿命和延长寿命的作用至关重要。在 atfs-1 (gk3094) 突变体线虫中，Amonafide 处理后其运动能力和寿命均未出现显著变化。在帕金森病线虫模型中，Amonafide 能显著改善线虫的运动行为，这表明 Amonafide 在治疗年龄相关的神经退行性疾病方面具有潜在的应用价值910。

研究结论表明，Amonafide 是一种新型的 geroprotector，它通过激活线粒体、病原体和外源相关的防御反应，促进线虫的健康寿命和寿命延长。在帕金森病线虫模型中的研究结果也显示，Amonafide 可能是治疗帕金森病的潜在药物。不过，研究也存在一些局限性，如药物处理起始阶段可能存在影响因素、实验中使用 5-FU 的潜在影响、未直接测试已知 AKT-1 抑制剂的作用等。尽管如此，该研究仍为抗衰老和帕金森病治疗的研究开辟了新的道路，未来需要进一步在更高生物模型中进行研究，以确定 Amonafide 在更广泛范围内的应用潜力。