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研究针对 hiPSC 肝脏类器官应用受限问题，探究胎盘 - 肝脏相互作用，发现 IL1α 可促其生长，助力再生医学。
在生命的奇妙旅程中，肝脏作为人体重要的代谢和解毒器官，其发育过程一直是科学家们关注的焦点。近年来，诱导多能干细胞（hiPSC）来源的肝脏类器官为研究肝脏发育和疾病提供了新的视角，也为再生医学带来了无限可能。然而，hiPSC 肝脏类器官在实际应用中却面临着诸多挑战，如器官大小有限、功能不完善，这些问题严重阻碍了其在再生医学领域的发展。其主要原因是缺乏祖细胞的有效扩增，这就像是在建造高楼时，缺少足够的建筑材料，使得高楼无法达到预期的高度和功能。因此，寻找能够促进 hiPSC 肝脏类器官祖细胞扩增的方法，成为了科研人员亟待解决的问题。
为了攻克这一难题，来自东京大学等机构的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Nature Communications》上，为我们揭示了胎盘源性因子在促进 hiPSC 肝脏类器官生长方面的关键作用，为再生医学的发展带来了新的曙光。
在研究过程中，研究人员运用了多种关键技术方法。首先，通过可视化灌注血管技术，利用荧光标记的抗体和显微镜观察，清晰地呈现了胎盘来源的血液在小鼠胚胎肝脏中的灌注情况；其次，借助微阵列分析和 KEGG 通路分析，深入探究了胎盘和肝脏组织中的基因表达和信号通路；此外，还运用了单细胞 RNA 测序技术，精确解析了细胞群体的特征和变化。
下面来看看具体的研究结果。
- 确定肝脏初始血液灌注阶段：研究人员通过向小鼠胚胎脐静脉注射荧光标记的凝集素和抗 CD31 抗体，结合组织学分析和 3D 成像技术，发现胎盘来源的血液在 E10.5 开始灌注到肝脏。进一步实验表明，阻断 E10.5 的血液灌注会显著减小肝脏和血管体积，降低肝脏细胞的增殖能力，这表明 E10.5 时胎盘来源的血液灌注对肝脏生长至关重要。
- 局部血液灌注促进肝脏腹叶生长：3D 分析显示，E10.5 时肝脏的血液灌注并不均匀，腹叶的灌注明显多于背叶。此时，腹叶的肝细胞增殖更为活跃，到 E11.5 时，腹叶显著大于背叶。这说明 E10.5 时肝脏腹叶的局部灌注是后续肝脏生长的关键驱动力。
- 分析胎盘来源血液成分：研究人员使用缺氧标记物匹莫硝唑（pimonidazole）检测发现，E10.5 时尽管肝脏已有血液灌注，但仍处于缺氧状态，到 E11.5 才开始氧合。代谢组学数据和基因表达分析表明，E11.5 后肝细胞依赖氧气进行增殖。同时，通过对公共数据库微阵列数据的分析，发现 E10.5 时胎盘表达的生长因子增加，且肝脏对这些生长因子的反应基因也高度表达，这表明胎盘源性因子可能在 E10.5 - E11.5 期间促进了肝脏腹叶的生长。
- 胎盘源性因子对肝细胞祖细胞扩增的影响：通过 KEGG 通路分析，研究人员发现细胞因子 - 细胞因子受体相互作用和 PI3K - Akt 信号通路可能对肝细胞祖细胞扩增至关重要。进一步筛选出 5 种与促进肝细胞祖细胞扩增相关的受体，其中 IL1α 在缺氧条件下能显著增加小鼠胎儿肝脏和 hiPSC 肝脏类器官中肝实质的面积和体积，促进肝细胞祖细胞的扩增。体内实验也证实，阻断 IL1R 信号会抑制肝脏腹叶的生长和肝细胞祖细胞的扩增。此外，研究还发现 IL1α 主要作用于间充质细胞，通过 SAA1 - TLR2 - CCL20 - CCR6 信号通路促进肝细胞祖细胞的扩增。
- IL1α 促进人 iPSC 来源肝脏类器官生长：基于上述发现，研究人员在 hiPSC 肝脏类器官培养中添加 IL1α，结果显示 IL1α 能促进 hiPSC 肝脏类器官和小鼠胎儿肝脏的生长，同时保持肝细胞祖细胞的特性。
- 序贯 IL1α 和氧气处理促进 hiPSC 肝脏类器官生长：研究发现，40% 的氧气浓度能促进 hiPSC 肝脏类器官中 ALBhighHNF4α+肝细胞的增殖。序贯添加 IL1α 和氧气，能显著增加增殖的肝细胞数量，增大肝脏类器官的体积，并诱导其功能性表达。
研究结论表明，胎盘 - 肝脏相互作用在短暂的缺氧环境中发生，胎盘源性因子 IL1α 在缺氧条件下能有效促进 hiPSC 肝脏类器官的祖细胞扩增和器官生长。这一发现不仅为理解肝脏发育过程提供了新的视角，也为 hiPSC 肝脏类器官在再生医学中的应用奠定了坚实的基础。未来，有望通过进一步研究，优化培养条件，构建更完善的体外肝脏模型，为肝脏疾病的治疗和药物研发提供更有力的支持。
