循环 IL6影响 MSS 结直肠癌免疫微环境：新发现与潜在诊疗价值

为探究循环细胞因子与 MSS 结直肠癌患者预后关系，研究发现 IL6等显著影响免疫浸润，或可指导诊疗。

　　在肿瘤研究领域，免疫疗法为癌症治疗带来了新希望，但并非对所有患者都有效。就拿结直肠癌（CRC）来说，微卫星不稳定（MSI）的 CRC 患者使用免疫检查点抑制剂（ICIs）效果不错，可 90% 微卫星稳定（MSS）的 CRC 患者却难以从中获益。这背后的原因，就藏在 MSS CRC 独特的肿瘤免疫微环境里。在这个复杂的环境中，细胞因子扮演着重要角色，它们就像一群 “信号兵”，指挥着免疫细胞的行动。不过，之前大多数研究只关注细胞内和细胞周围的细胞因子水平，对于血清中细胞因子的作用，尤其是它们对患者预后和免疫浸润的影响，了解得还很少。而血清细胞因子不仅能影响肿瘤治疗效果，还可能成为治疗反应的预测指标。所以，研究血清细胞因子与 MSS CRC 患者免疫浸润的关系，就显得尤为重要，它可能为攻克 MSS CRC 的治疗难题提供新方向。

重庆医科大学的研究人员为了弄清楚血清细胞因子和 MSS CRC 患者预后之间的关系，展开了一项深入研究。他们的研究成果发表在了《Scientific Reports》上，为 MSS CRC 的治疗和预后评估带来了新的曙光。

在研究方法上，研究人员主要运用了以下关键技术：
首先是数据挖掘，从基因表达综合数据库（GEO）中获取了多个基因表达数据集，像 GSE35279、GSE87211、GSE110224 等，还选取了 GSE44076 作为验证队列。然后，对这些数据进行预处理、批次校正和差异表达分析，找出差异表达基因（DEGs）。接着，运用加权基因共表达网络分析（WGCNA）方法，构建基因共表达网络，确定关键基因模块。之后，通过基因本体（GO）和京都基因与基因组百科全书（KEGG）富集分析，探究关键基因的潜在功能和相关通路。利用 STRING 在线工具和 Cytoscape 软件构建蛋白质 - 蛋白质相互作用（PPI）网络，筛选出关键基因。此外，还通过免疫浸润分析评估免疫细胞浸润情况，收集 55 例 CRC 患者的组织标本和临床数据，进行免疫组化（IHC）检测，分析血清细胞因子水平与免疫细胞浸润的关系。

研究结果如下：

1. 关键基因的识别与分析：经过一系列复杂的数据处理和分析，研究人员从众多基因中筛选出了 10 个关键基因，其中 IL₆、IFNγ 和 IL₂与常见免疫细胞浸润密切相关。构建的临床预测模型显示，这些关键基因对结直肠癌风险的预测表现良好，预测误差较小。
2. 免疫浸润的相关发现：对免疫浸润的深入研究发现，M2 巨噬细胞和 CD8⁺ T 细胞的浸润与 IL₆和 IL₂水平显著相关，IL₆与 M2 巨噬细胞和 CD8⁺ T 细胞浸润呈负相关，IL₂则呈正相关。IFNγ 与 M2 巨噬细胞和 CD4⁺ T 细胞浸润有关，且主要影响记忆 CD4⁺ T 细胞的浸润。同时，还发现不同免疫细胞之间存在复杂的相互关系，比如一些免疫细胞的比例在肿瘤组和对照组中有明显差异。
3. 血清细胞因子与免疫细胞浸润的关系：通过对患者组织标本的免疫组化分析和血清细胞因子检测，发现循环细胞因子与肿瘤微环境中多种免疫细胞的浸润密切相关。IL₆是影响 CD8⁺ T 细胞在肿瘤侵袭前沿浸润的关键因素，IL₄和 IL₁₀则对肿瘤内 CD4⁺ T 细胞的浸润起主要调节作用。此外，循环细胞因子与 M2 巨噬细胞的浸润大多呈正相关。
4. 生存分析结果：对 MSS CRC 患者队列进行生存分析发现，IL₆、IFNγ 和 IL₂表达水平不同的患者，预后存在显著差异。在 MSS/MSI-L 患者中，高表达 IL₆的患者预后更好，但 IL₂和 IFNγ 对患者预后的影响并不明显。

研究结论和讨论部分表明，IL₆、IL₂和 IFNγ 共同影响着 MSS CRC 免疫浸润微环境的形成，不过 IL₆是其中主要的预后因素。这意味着检测血清相关细胞因子，在临床实践中有望成为评估患者预后的重要手段，IL₆也可能成为结直肠癌诊断和治疗的关键生物标志物。针对 IL₆等相关细胞因子的靶向治疗，或许能为那些无法从 ICIs 治疗中获益的 MSS CRC 患者带来新的希望。但目前研究仍存在一些不足，比如缺乏患者的预后数据，血清 IL₆与 CRC 发展的关系还需要进一步确认。未来还需要更多的研究来深入探索这些细胞因子的作用机制，为 MSS CRC 的治疗开辟新的道路。