1,4 - 苯并二氧六环取代噻吩查尔酮衍生物：兼具抗神经炎症活性的新型 MAO-B 可逆抑制剂

研究人员针对神经退行性疾病，开展 1,4 - 苯并二氧六环取代噻吩查尔酮衍生物研究，发现化合物 12 有潜力。

　　

探索神经退行性疾病治疗新希望：新型 MAO-B 抑制剂的研究之旅

在神秘而复杂的人体神经系统中，神经退行性疾病如同隐藏的 “杀手”，悄然威胁着人们的健康。帕金森病（PD）和阿尔茨海默病（AD）就是其中典型的代表，它们不仅严重影响患者的生活质量，也给家庭和社会带来沉重负担。目前，针对这些疾病的治疗手段仍十分有限，这让科研人员们不断探索新的治疗方向。

氧化应激和神经炎症在神经退行性疾病的发生发展过程中扮演着极为关键的角色。单胺氧化酶（MAO）作为一类与氧化应激密切相关的黄素依赖酶，其 B 亚型（MAO-B）在成人脑内大量表达。在 PD 和 AD 患者的大脑中，MAO-B 的表达和活性显著升高，它会催化单胺类神经递质的氧化脱氨反应，产生大量过氧化氢（H?O?）。过多的 H?O?又会转化为具有强神经毒性的羟基自由基，导致神经递质减少，进一步加重大脑的氧化应激损伤 。从这个角度来看，抑制 MAO-B 有望成为改善神经退行性疾病症状的重要策略，MAO-B 抑制剂也因此被视为极具潜力的治疗药物。

同时，神经炎症也是神经退行性疾病进展的重要推动因素。在中枢神经系统中，小胶质细胞被脂多糖（LPS）、淀粉样 β 蛋白 1 - 42（Aβ_{1 - 42}）等病理刺激激活后，会释放如一氧化氮（NO）、肿瘤坏死因子 - α（TNF - α）和白细胞介素 - 1β（IL - 1β）等促炎介质，引发慢性神经炎症反应，损伤细胞，破坏神经元功能。所以，抑制小胶质细胞的过度激活，也成为治疗神经退行性疾病的重要途径。

为了寻找更有效的治疗方法，遵义医科大学珠海校区的研究人员开展了一项极具意义的研究。他们设计并合成了一系列 1,4 - 苯并二氧六环取代噻吩查尔酮衍生物，对其抑制人 MAO-B（hMAO-B）的活性进行评估，并深入探究其构效关系，还进一步研究了活性化合物的抗神经炎症和神经保护活性。该研究成果发表在《Scientific Reports》上，为神经退行性疾病的治疗带来了新的曙光。

在研究过程中，研究人员运用了多种关键技术方法。首先是化学合成技术，他们通过特定的反应步骤，成功合成了 22 种 1,4 - 苯并二氧六环取代噻吩查尔酮衍生物，并利用 NMR 光谱和 HRMS 对化合物结构进行确证 。接着，采用荧光分析法测定这些化合物对 hMAO-B 和 hMAO-A 的抑制活性；通过酶动力学实验和透析实验，分别研究化合物对 hMAO-B 的抑制模式和抑制可逆性；运用分子对接技术，探究活性化合物与 hMAO-B 的相互作用机制；在细胞实验方面，利用 BV2 小胶质细胞，通过 ELISA 法检测化合物对促炎介质释放的影响，采用 MTT 法评估化合物的细胞毒性和神经保护作用。

研究结果令人振奋。在单胺氧化酶抑制活性研究中，研究人员发现，用噻吩基取代母体查尔酮化合物 1 的苯环，可增强对 hMAO-B 的抑制活性；将 1,4 - 苯并二氧六环部分引入化合物结构，能显著提高抑制效果。其中，化合物 12 表现最为突出，其抑制 hMAO-B 的 IC₅₀值达到 0.11 μM，选择性指数大于 363，是一种高效且高选择性的 hMAO-B 抑制剂。

酶动力学研究表明，化合物 12 属于竞争性 hMAO-B 抑制剂，透析实验则证实它是可逆抑制剂。分子对接研究发现，化合物 12 的噻吩基和 1,4 - 苯并二氧六环部分在 hMAO-B 活性位点有特定的结合模式，其 5'-Cl 与 Leu164 的羰基氧形成的卤素键，增强了与酶的结合力，这也解释了它高抑制活性的原因。而与 hMAO-A 对接时，化合物 12 采取折叠构象，导致与 hMAO-A 的结合亲和力较低，这使得它对 hMAO-A 的抑制活性较弱。

在抗神经炎症研究方面，化合物 12 展现出良好的效果。在 LPS 和 Aβ_{1 - 42}刺激的 BV2 细胞中，它能够有效抑制 NO、TNF - α 和 IL - 1β 的释放，且呈剂量依赖性。这表明化合物 12 在抗神经炎症方面具有很大的潜力，有望成为治疗神经炎症相关疾病的有效药物。

MTT 实验结果显示，化合物 12 在测试浓度下对 BV2 细胞和 SHSY5Y 细胞的细胞毒性较低，并且能显著提高 Aβ_{1 - 42}处理的 BV2 细胞的存活率，有效减轻 Aβ_{1 - 42}诱导的细胞毒性。这说明化合物 12 不仅安全性高，还具有神经保护作用，在神经退行性疾病的治疗中具有广阔的应用前景。

综合上述研究结果，研究人员成功开发出一系列 1,4 - 苯并二氧六环取代噻吩查尔酮衍生物，它们是新型的 MAO-B 可逆抑制剂。其中，化合物 12 表现最为优异，它不仅抑制活性强、选择性高，还具有显著的抗神经炎症和神经保护活性。这项研究为神经退行性疾病的治疗提供了新的潜在先导化合物，为后续开发更有效的治疗药物奠定了坚实基础。未来，有望基于这些研究成果，进一步优化化合物结构，开发出更安全、有效的治疗神经退行性疾病的药物，为患者带来新的希望。