ω-6 亚油酸激活 mTORC1 促进三阴性乳腺癌生长的机制研究

研究人员探究饮食脂质感知机制，发现 ω-6 亚油酸经 FABP5 激活 mTORC1 促进 TNBC 增殖。

　　编辑总结：亚油酸（linoleic acid）是西方饮食中含量最丰富的多不饱和脂肪酸，此前研究认为它与炎症和癌症的发生发展有关。Koundouros 等人揭示了亚油酸激活雷帕霉素靶蛋白复合物 1（mTORC1）蛋白激酶的机制，mTORC1 可协调生长和营养信号（见 Jacinto 撰写的观点文章）。尤其在某些过表达脂肪酸结合蛋白 5（FABP5）的乳腺癌细胞中，亚油酸能够激活 mTORC1，且这一过程似乎是通过 FABP5 与 mTOR 的调节相关蛋白直接结合来介导的。——L. Bryan Ray

结构化摘要
引言：癌细胞必须使其生长和增殖与营养物质的可获取性以及代谢需求相协调，这一过程由雷帕霉素靶蛋白（mTOR）复合物 1（mTORC1）信号通路实现，该通路将细胞外信号与合成代谢过程整合起来。鉴于 mTOR 作为细胞代谢的核心调节因子，了解各种营养物质如何影响该通路的信号转导动态，可能为癌症患者的营养干预提供策略。这在乳腺癌中尤为重要，因为高达 50% 的乳腺癌病例存在 mTOR 信号失调，且疾病发生率与肥胖等可改变因素相关。在分子层面，氨基酸和葡萄糖可获取性与 mTORC1 活性之间的关联已有大量研究，但其他营养物质的重要性尚未得到充分研究，其中包括人体无法内源性合成、只能从饮食中获取的必需多不饱和脂肪酸（PUFAs）ω-6 亚油酸（LA）和 ω-3 亚麻酸（ALA）。从生理学角度来看，ω-6 PUFAs 主要与介导炎症反应的前列腺素合成有关，而 ω-3 PUFAs 具有抗炎特性。然而，癌细胞如何响应和利用这些饮食刺激，以及它们如何影响肿瘤生长和增殖的机制仍不清楚。
理论依据：ω-6 LA 是西方饮食中含量最丰富的不饱和脂肪，来源于动物产品和含有植物油（如红花油）的加工食品。许多病例对照的回顾性和前瞻性研究都探讨了 ω-6 LA 摄入与乳腺癌发病率之间的关系，但结论往往相互矛盾。乳腺癌的异质性使问题更加复杂，患者根据激素受体的表达与否被分为四种主要临床亚型，每种亚型都有独特的分子特征和治疗敏感性。由于 ω-6 LA 是一种必需营养素，研究人员假设 mTOR 通路能够感知 ω-6 LA 的可用性并被其激活，从而以亚型特异性的方式促进乳腺癌细胞增殖。
结果：研究人员利用大量乳腺癌细胞系和患者来源的异种移植（PDX）肿瘤模型进行研究，发现 ω-6 LA 仅在三阴性乳腺癌（TNBC）模型中能够激活 mTORC1，TNBC 是最具侵袭性的乳腺癌亚型，目前缺乏有效的靶向治疗手段。研究发现，与激素受体阳性肿瘤相比，TNBC 中脂质伴侣脂肪酸结合蛋白 5（FABP5）的水平显著更高，FABP5 可直接与 mTORC1 相互作用，调节复合物的形成、底物结合以及亚细胞定位。值得注意的是，通过给动物喂食富含红花油的饮食，研究人员在体内证实了 FABP5-mTORC1 信号通路的相关性，这种饮食可促进 TNBC 肿瘤生长。FABP5 和 ω-6 PUFAs 似乎引发了一场由营养驱动的信号事件 “风暴”，且在新诊断的 TNBC 患者血清中，这两种物质的水平也有所升高。
结论：越来越多的证据表明，饮食模式可能会影响癌症的预后，临床上对了解这些关联背后的分子机制有着浓厚兴趣，以便为营养建议提供更好的依据。该研究结果不仅为不同乳腺癌亚型对饮食脂肪的异质性反应提供了机制解释，还揭示了研究 ω-6 LA 摄入与乳腺癌之间关系的重要视角。未来的营养研究或许可以考虑根据 FABP5 表达和三阴性状态对患者进行分层。

摘要：饮食会影响细胞对大量营养素的获取，尽管细胞感知饮食中葡萄糖和氨基酸的机制已得到充分研究，但对脂质感知机制的了解较少。研究人员确定了一种涉及脂肪酸结合蛋白 5（FABP5）和雷帕霉素靶蛋白复合物 1（mTORC1）的营养信号机制，该机制可被必需多不饱和脂肪酸（PUFA）ω-6 亚油酸（LA）激活。FABP5 直接与 mTOR 的调节相关蛋白（Raptor）结合，增强功能性 mTORC1 的形成和底物结合，最终导致 mTOR 信号增强和细胞增殖。与受体阳性乳腺癌患者相比，三阴性乳腺癌患者的肿瘤和血清中 FABP5 蛋白含量增加，这凸显了 FABP5 作为生物标志物在介导该疾病亚型细胞对 ω-6 LA 摄入反应中的潜在作用。