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为探究 IL - 12/IL - 23 信号在阿尔茨海默病（AD）中的作用机制，研究人员发现 IL - 12 信号驱动 AD 病理，是潜在治疗靶点。
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD），这个让人谈之色变的病症，正如同大脑中的 “橡皮擦”，一点点擦去患者的记忆与认知能力。随着全球老龄化加剧，AD 患者数量不断攀升，给家庭和社会带来了沉重负担。目前，AD 的发病机制尚未完全明确，虽然有研究表明神经炎症在其中起着关键作用，但具体的信号通路及作用机制仍迷雾重重。在众多与 AD 相关的炎症通路中，白细胞介素（IL）- 12 和 IL - 23 信号通路备受关注。此前研究发现，抑制 IL - 12/IL - 23 的亚基 p40 可减轻 AD 样小鼠的病理，但 IL - 12/IL - 23 在 AD 大脑中的具体作用机制，以及它们各自在其中扮演的角色，却一直是未解之谜。为了揭开这些谜团，来自德国多个研究机构（包括 Charité - Universit?tsmedizin Berlin、Max Delbrück Center for Molecular Medicine in the Helmholtz Association 等）的研究人员展开了深入研究。
研究人员通过一系列实验，得出了重要结论：IL - 12 信号通路而非 IL - 23 信号通路，在阿尔茨海默病的神经免疫相互作用中起着关键作用，IL - 12 是治疗 AD 的极具潜力的靶点。这一成果发表在《Nature Aging》上，为 AD 的治疗开辟了新的方向。
在研究方法上，研究人员主要运用了以下关键技术：一是基因编辑技术，通过将 AD 样 APPPS1 小鼠与可条件性敲除 IL - 12 或 IL - 23 受体的小鼠杂交，实现特定受体在神经外胚层细胞中的删除；二是单细胞核 RNA 测序（snRNA - seq），对小鼠海马体进行测序，分析不同细胞类型的转录组特征；三是免疫组化技术，用于检测蛋白质表达和细胞形态变化；四是脂质组学技术，分析髓鞘相关组织的脂质谱。
在研究结果部分，研究人员取得了多项重要发现：
- IL - 12 驱动淀粉样脑的病理：通过基因敲除实验，研究人员发现删除 IL - 12 特异性受体基因 Il12rb2 可显著降低 APPPS1 小鼠的淀粉样蛋白（Aβ）负担，而删除 IL - 23 受体则没有效果。这表明在淀粉样脑环境中，IL - 12 是驱动 AD 病理的关键因素。
- IL - 12/23 在人类中枢神经系统的转录调控：对人类中枢神经系统的转录组分析发现，神经元和少突胶质细胞表达 IL12RB1 和 IL12RB2 转录本，而 IL23R 表达较弱。这说明 IL - 12 信号通路在人类中枢神经系统中同样存在且可能发挥重要作用。
- 神经元和少突胶质细胞是 IL - 12 的靶细胞：snRNA - seq 分析显示，APPPS1 小鼠海马体中成熟少突胶质细胞数量减少，且这种减少可通过干扰 IL - 12 信号通路得到挽救。同时，IL - 12 受体亚基 Il12rb1 和 Il12rb2 在神经元和少突胶质细胞中表达，而 Il23r 转录本几乎检测不到。
- 成熟少突胶质细胞受 IL - 12 信号显著影响：在 APPPS1 小鼠中，成熟少突胶质细胞数量减少，髓鞘形成能力受损，而干扰 IL - 12 信号可恢复这些表型。体外实验也证实，IL - 12p70 和 IL - 12p80 处理可抑制少突胶质细胞和神经元的生长和存活。
- IL - 12 信号影响 AD 样小鼠的神经元稳态：免疫组化分析发现，APPPS1 小鼠海马体中 PV + 中间神经元减少，而在 IL - 12 缺陷的小鼠中得到恢复。转录组分析还发现，IL - 12 信号影响神经元的基因表达，涉及记忆和突触可塑性等相关通路。
- AD 样 APPPS1 小鼠的小胶质细胞功能改变：对 APPPS1 小鼠小胶质细胞的转录组分析发现，IL - 12 信号影响小胶质细胞的基因表达，包括参与吞噬作用和脂质代谢的基因。功能实验表明，缺乏 IL - 12 信号的小胶质细胞吞噬活性得到恢复。
在研究结论与讨论部分，研究人员指出，IL - 12/IL - 23p40 介导的 AD 病理改善主要通过 IL - 12 信号通路实现，IL - 12 信号通过作用于神经元和少突胶质细胞的 IL - 12 受体，影响 AD 病理过程。这一发现为 AD 的治疗提供了新的靶点和理论依据。然而，研究也存在一定局限性，无法明确神经元基因改变和 PV + 中间神经元减少是直接由 IL - 12 介导，还是由少突胶质细胞 / 髓鞘改变间接导致。未来研究需要进一步剖析 IL - 12 介导的病理变化的精确序列。总体而言，该研究不仅揭示了 IL - 12/IL - 23 信号通路在 AD 中的作用机制，还为 AD 的免疫治疗提供了新的方向，有望推动 AD 治疗领域的进一步发展。
