孕期高脂饮食如何影响后代肠道健康？LRRC19 或成关键 “密码”

为探究母体高脂饮食（MHFD）影响后代肠道黏液屏障的机制，研究人员发现 LRRC19 参与其中，该成果有重要意义。

　　在生命的早期阶段，肠道微生物的定植对免疫发育有着深远的影响，就像是为身体的免疫 “大厦” 奠定基石。而母亲在孕期和哺乳期的饮食，作为一个关键因素，可能会改变后代肠道微生物的结构，进而影响他们未来的健康。比如说，母体高脂饮食（MHFD）就像一个隐藏在暗处的 “健康刺客”，已被证实会增加后代成年后患结肠炎的易感性，但其中的具体机制却一直迷雾重重。

为了揭开这层神秘的面纱，天津医科大学总医院、南开大学医学院等机构的研究人员开展了一系列研究。他们将目光聚焦于一种名为富含亮氨酸重复序列 C19（LRRC19）的肠道免疫受体，试图探究它是否在 MHFD 破坏后代肠道黏液屏障的过程中扮演着重要角色。相关研究成果发表在《Communications Biology》杂志上。

研究人员在这项研究中，主要运用了以下几种关键技术方法：一是构建不同饮食干预的小鼠模型，包括母体对照饮食（MCD）组和 MHFD 组，同时培育出 LRRC19 基因敲除（Lrrc19^-/-）小鼠，以便对比研究；二是采用宏基因组测序技术，分析小鼠粪便中的微生物群落组成和功能；三是运用代谢组学分析，检测微生物衍生的色氨酸代谢物；四是通过组织学、免疫组化、实时荧光定量 PCR（Realtime-PCR）、酶联免疫吸附试验（ELISA）以及流式细胞术等实验技术，对肠道组织的形态、细胞因子表达、基因表达等进行检测和分析 。

下面来看看具体的研究结果：

1. MHFD 抑制后代小鼠肠道发育和杯状细胞分化：研究发现，3 周龄的 MHFD 组后代小鼠体重明显高于 MCD 组。进一步检测发现，MHFD 组小鼠小肠绒毛长度和结肠隐窝深度显著降低，肠道细胞增殖减少，杯状细胞数量也明显下降。这表明 MHFD 会抑制后代肠道的发育和细胞分化。
2. MHFD 破坏后代肠道黏液屏障并增加 LRRC19 表达：杯状细胞负责产生和储存黏蛋白 2（MUC2），而 MUC2 是黏液层的主要成分。研究显示，MHFD 组小鼠结肠中 MUC2 阳性细胞数量减少，MUC2 的 mRNA 表达水平降低，同时黏蛋白岩藻糖基化程度下降，小肠中免疫球蛋白 A（IgA）水平也显著降低，而 LRRC19 的表达却明显增加。这说明 MHFD 会破坏后代的肠道黏液屏障，并促使 LRRC19 表达上升。
3. LRRC19 缺失减轻 MHFD 暴露后代的肠道黏液屏障破坏：研究人员建立了 Lrrc19^-/-小鼠模型，结果发现，Lrrc19^-/- -MHFD 组小鼠的小肠绒毛长度、结肠隐窝深度以及杯状细胞数量均显著增加，MUC2 的产生和岩藻糖基化水平也有所提升，小肠中 IgA 水平升高，白细胞介素 - 22（IL-22）的表达得以恢复。这些结果表明，LRRC19 缺失能够改善 MHFD 模型中后代的肠道发育和杯状细胞分化，减轻肠道黏液屏障的破坏，而且这种保护作用可能与体重无关。
4. LRRC19 缺失部分逆转 MHFD 诱导的后代肠道微生物群改变：通过对 3 周龄小鼠粪便进行宏基因组测序，研究人员发现，MHFD 会显著改变后代的肠道微生物群组成，使厚壁菌门与拟杆菌门的比例增加，疣微菌门减少。而 LRRC19 缺失后，部分微生物群的改变得到了逆转，有益菌罗伊氏乳杆菌（Lactobacillus reuteri）的相对丰度显著增加。此外，微生物功能分析表明，LRRC19 可能参与调节肠道微生物群和色氨酸代谢，色氨酸代谢的变化与 L. reuteri 的丰度相关。
5. LRRC19 缺失促进 MHFD 诱导的后代色氨酸代谢功能恢复：代谢组学分析显示，MHFD 组小鼠色氨酸代谢水平降低，一些吲哚衍生物的水平下降，尤其是吲哚 - 3 - 乙酸（IAA）。而 Lrrc19^-/- -MHFD 组小鼠中 IAA 水平有所回升。进一步研究发现，IAA 可以通过激活芳香烃受体（AhR），增加 IL-22 产生的 3 型天然淋巴细胞（IL-22⁺ ILC3s）数量，促进 MUC2 的岩藻糖基化，从而恢复肠道黏液屏障功能。

在研究结论和讨论部分，此次研究表明 LRRC19 缺失有助于促进有益菌的定植，增强微生物群介导的色氨酸代谢，提高 IAA 水平。IAA 激活 AhR 后增加 IL-22 的产生，进而缓解 MHFD 后代的肠道黏液屏障破坏。这一发现为理解 MHFD 诱导后代肠道微生物群失调和肠道黏膜屏障破坏的机制提供了新的视角，也部分解释了后代成年后对多种疾病易感性增加的原因 。

不过，该研究也存在一定的局限性。早期生命阶段具有显著的表观遗传可塑性，而本研究主要从肠道微生物组和代谢失调的角度探讨早期生命营养对后代肠道健康的影响，未涉及表观遗传学的作用。此外，虽然确定了 IAA 是潜在的有益代谢物，但它对 MHFD 诱导的后代肠道屏障损伤的改善效果尚未得到充分评估 。

总体而言，这项研究揭示了 LRRC19 在母体高脂饮食影响后代肠道健康过程中的关键作用，为预防和干预相关疾病提供了新的潜在靶点和理论依据，有助于推动生命科学和健康医学领域的进一步发展。