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本文研究发现 Avapritinib 对 PDGFRA 改变的儿童高级别胶质瘤（HGG）有治疗潜力，值得关注。
### 儿童高级别胶质瘤治疗现状与挑战
儿童高级别胶质瘤（pediatric high-grade gliomas，pHGGs），如 H3K27M 弥漫性中线胶质瘤（diffuse midline gliomas，DMGs），是一类致命的疾病，严重威胁儿童生命健康。目前，这类疾病的治疗效果差，患者的中位生存期不足 18 个月，是癌症相关死亡的主要原因之一。
随着研究的深入，人们发现血小板衍生生长因子受体 α（Platelet-derived growth factor receptor alpha，PDGFRA）在高级别胶质瘤的发生发展中起着关键作用。一方面，在 pHGG 和成人胶质母细胞瘤（glioblastoma，GBM）中，经常出现 PDGFRA 的基因组改变，包括扩增和激活点突变；另一方面，在基因工程小鼠模型中，PDGFRA 是产生 DMG 样肿瘤的重要致癌驱动因素。此外，单细胞转录组学研究表明，在儿童 H3K27M DMG 肿瘤中，PDGFRA 表达升高是肿瘤生长的关键特征。因此，PDGFRA 成为了治疗高级别胶质瘤的一个有潜力的靶点。
然而，之前使用酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）如达沙替尼（dasatinib）靶向 PDGFRA 的临床尝试并不成功，主要原因是药物耐受性差和中枢神经系统（central nervous system，CNS）药物穿透性不足。
Avapritinib 的出现
Avapritinib 作为新一代的 TKI，是一种高度选择性的 PDGFRA/KIT 小分子抑制剂，已被美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于治疗成人不可切除或转移性胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumors，GISTs）、成人惰性系统性肥大细胞增多症（indolent systemic mastocytosis，ISM）以及成人晚期系统性肥大细胞增多症（advanced systemic mastocytosis，AdvSM）。鉴于其特性，研究人员开始探索 Avapritinib 在 PDGFRA 改变的 HGG 中的治疗潜力。
Avapritinib 治疗 HGG 的研究进展
- PDGFRA 在儿童高级别胶质瘤中的改变
研究人员分析了大量 pHGG 样本，发现 14.6% 的患者存在 PDGFRA 基因组改变，包括 7.3% 的扩增、5.4% 的突变，还有 1.9% 的患者同时存在突变和扩增。PDGFRA 点突变分布在蛋白质的各个功能域，细胞外区域突变较为富集。此外，PDGFRA 和 KIT 常位于 4q12 位点附近，容易共扩增。研究还发现，基因扩增可发生在染色体和环状染色体外扩增子（ecDNA）上，且 ecDNA 阳性的扩增显示出更高的 PDGFRA 拷贝数。这些发现表明，PDGFRA 的异常激活在 pHGG 中很常见，为以其为靶点的治疗提供了依据。
- Avapritinib 的体外研究
在体外实验中，研究人员比较了多种 PDGFRA 抑制剂（达沙替尼、克瑞奥拉尼布、阿昔替尼和 Avapritinib）对携带 PDGFRA 改变的儿童患者来源或小鼠高级别胶质瘤细胞系的作用。结果显示，Avapritinib 在这些细胞系中表现出最高的效力。通过生成激酶组抑制树评估其特异性，发现 Avapritinib 与其他抑制剂相比，结合的脱靶激酶最少，脱靶活性较低。在针对野生型和突变型 PDGFRA（D842V 和 V561D）的细胞无细胞激酶抑制试验中，Avapritinib 对 D842V 突变型 PDGFRA 的抑制效力比达沙替尼高 20 倍。
在对多种 PDGFRA 改变的 HGG 和 DMG 细胞模型的研究中，Avapritinib 表现出纳摩尔级别的敏感性，能有效抑制 PDGFRA 信号通路，导致细胞凋亡增加，但对细胞周期动力学影响不明显。同时，Avapritinib 处理还会引起 PDGFRA 亚细胞定位的改变，出现两种不同的模式：在部分细胞系中，PDGFRA 表达在处理后降低；在另一些细胞系中，PDGFRA 与高尔基体标记物 GM130 共定位，且处理后表面表达增加。这些结果表明，Avapritinib 在体外对 PDGFRA 改变的 HGG 细胞具有显著的抑制作用，且作用机制较为复杂。
- Avapritinib 的体内研究
在体内实验中，对非荷瘤小鼠的药代动力学分析表明，Avapritinib 能够有效穿过血脑屏障，在脑组织中达到超过体外 IC50值的浓度。在携带不同 PDGFRA 改变的原位 HGG 小鼠模型（如 PPK 和 BT245 模型）中，Avapritinib 治疗显著抑制了肿瘤生长，延长了小鼠的生存期。在 PPK 模型中，Avapritinib 治疗使肿瘤生长明显减缓，中位生存期延长了 27%；在 BT245 模型中，不仅中位生存期延长了 88%，还使两只小鼠实现了长期生存。此外，在 SU-DIPG XIIIP?模型中，Avapritinib 治疗也显著延长了小鼠的中位生存期。这些结果表明，Avapritinib 在体内对 PDGFRA 改变的 HGG 具有良好的治疗效果。
- Avapritinib 的临床研究
基于前期的临床前研究结果，多个临床中心通过同情用药计划对 8 例儿童和年轻成人 HGG 患者使用 Avapritinib 进行治疗。患者中多数为 H3K27M DMG，且大多存在 PDGFRA 改变。治疗过程中，Avapritinib 的给药剂量为 100 - 280mg/m2，中位治疗时间为 4 个月。常见的不良事件包括头发颜色改变和血小板减少等，部分患者出现剂量调整或中断，但在调整剂量后可继续治疗。
通过影像学评估，7 例可评估患者中有 3 例出现客观影像学反应，包括 1 例完全缓解、1 例部分缓解和 1 例轻微缓解，临床反应率为 37.5%。这表明 Avapritinib 在部分 HGG 患者中显示出一定的临床疗效。进一步分析发现，PDGFRA 的不同改变与临床反应可能存在关联，携带 PDGFRA 扩增的患者似乎对 Avapritinib 更敏感，而携带某些突变（如细胞外区域突变）的患者可能反应较差。此外，研究还发现，在对治疗有反应的患者中，转移性病变最终出现对 Avapritinib 耐药的情况，可能与 EGFR 等替代受体酪氨酸激酶的上调有关。
研究的意义与展望
这项研究首次评估了 Avapritinib 在 PDGFRA 改变的 HGG 中的临床前疗效、下游效应、药代动力学以及早期临床影响，为 HGG 的治疗提供了新的方向。Avapritinib 在体外和体内实验中均表现出对 PDGFRA 改变的 HGG 的有效抑制作用，且在部分临床患者中显示出一定的疗效和良好的耐受性。尽管目前的研究样本量较小，但这些结果为进一步开展大规模临床试验提供了有力的依据。
未来的研究需要进一步明确 Avapritinib 治疗 HGG 的最佳剂量和疗程，评估其长期安全性和对神经认知功能的影响，尤其是在儿童患者中的影响。同时，需要深入研究耐药机制，探索联合治疗策略，以提高治疗效果，为 HGG 患者带来更多的生存希望。
