综述：TIGIT/PVR 轴在血液系统恶性肿瘤中调节抗肿瘤免疫

本文聚焦 TIGIT/PVR 轴，阐述其在血液系统恶性肿瘤中的作用机制、治疗潜力及研究进展。

　　### 血液系统恶性肿瘤治疗现状
血液系统恶性肿瘤涵盖淋巴增殖性和髓增殖性疾病，像急性髓系白血病（AML）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）、骨髓增生异常综合征（MDS）、多发性骨髓瘤（MM）和淋巴瘤等。这类疾病主要侵袭老年患者，预后不佳，治疗手段有限且管理困难。即便有新的治疗方法，多数血液系统恶性肿瘤仍难以治愈，异基因造血干细胞移植（allo - HSCT）虽为潜在治愈手段，但受年龄、供体可用性等多种因素限制，仅少数患者适用，且移植后还可能复发。目前的治疗策略包括化疗、支持治疗、蛋白酶体抑制剂、低甲基化剂（HMAs）和单克隆抗体等，不过仍迫切需要新的有效治疗方法来提高患者生存率。

TIGIT 的结构与表达

TIGIT 又称 WUCAM、Vstm3 和 VSIG9，是一种共抑制受体，属于不断扩展的 PVR 样蛋白家族。它由细胞外免疫球蛋白（Ig）可变域、I 型跨膜域以及含有免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）和 Ig 尾酪氨酸（ITT）样基序的细胞内域构成。TIGIT 在淋巴细胞（NK 细胞和 T 细胞，包括 CD4⁺T 细胞、CD8⁺T 细胞和调节性 T 细胞 Tregs）中表达，是免疫调节的关键关卡。

PVR - TIGIT 轴对免疫反应的调节

脊髓灰质炎病毒受体（PVR，CD155）是 TIGIT 的高亲和力受体，在树突状细胞（DCs）和肿瘤细胞上过度表达。TIGIT 有 PVR、CD112 和 CD113 三个配体，其中 PVR 是主要配体。TIGIT 和 DNAX 辅助分子 1（DNAM1，CD226）都能与 PVR 结合，但亲和力和功能不同。TIGIT 作为抑制性受体，亲和力较高，与 PVR 结合后会招募 SHIP1，阻断 PIK - 3、NF - κB 或 MAPK 信号通路，抑制 NK 和 T 细胞介导的细胞毒性，还与 NK 和 T 细胞耗竭相关。T 细胞耗竭会使其杀伤肿瘤的能力下降，进而导致肿瘤进展。TIGIT 通过与 PVR 相互作用，有效中断 PVR 与 CD226 和 CD96 的通讯，而 CD96 的免疫调节机制仍有待阐明。

TIGIT - PVR 在癌症中的作用

此前研究表明，TIGIT 和 PVR 的过表达会促进肿瘤细胞的侵袭和迁移，与多种癌症的进展及不良预后相关。通过邻近延伸分析（PEA）检测不同癌症患者血液中 PVR 蛋白的相对血浆浓度，发现其在 AML、胶质瘤和大 B 细胞淋巴瘤中表达上调。全基因组泛癌分析显示，TIGIT 的主要突变有 R121I、A148T、L150P 和 P197S，PVR 的主要突变有 V18E、M75I、V135M、S181L、E324K 和 E386Q。这些基因的遗传变化包括错义突变、扩增和深度缺失，TIGIT 和 PVR 分别有 4% 和 5% 的样本存在此类变化，且基因变化多为扩增和深度缺失。生存数据显示，TIGIT 和 PVR 基因突变会降低患者的总生存率，但这些结果还需进一步确认。

TIGIT - PVR 在血液系统恶性肿瘤中的作用

基于 TIGIT 和 PVR 在肿瘤中的作用，研究人员进一步分析了它们在血液系统肿瘤中的作用。白血病微阵列创新研究（MILE）数据表明，TIGIT 和 PVR 在血液系统恶性肿瘤中高表达。PVR 在 AML 和 CLL 中高表达，尤其是伴有 t (15;17) 和 t (8;21) 的 AML；TIGIT 在 CLL 中的表达比其他白血病更为普遍。这强烈提示，靶向 TIGIT 可能是治疗血液系统恶性肿瘤的一种有效新方法。

研究正常造血细胞中 TIGIT、CD226 和 PVR 的表达水平发现，TIGIT 和 CD226 分布模式相似，在 NK 和 CD8⁺T 细胞中表达较强，而 PVR 在外周血多形核细胞（PMN - PB）中高表达。从 RNA - seq 数据来看，TIGIT 在 Tregs 中表达较高，CD226 在 γδT 细胞和 NK 细胞中表达较高，PVR 在单核细胞中表达较高。

靶向 TIGIT 治疗血液系统恶性肿瘤

1. AML 和 MDS 中的 PVR - TIGIT 轴：研究显示，AML 和 MDS 会通过过表达免疫检查点抑制剂（ICIs，如 TIGIT、TIM - 3 和 PD - 1）及其配体，使宿主免疫反应偏离，导致肿瘤进展。目前针对血液系统恶性肿瘤的研究多集中于 PD - 1，对 TIGIT 的研究较少，但 TIGIT 在 AML 和 MDS 治疗中可能发挥重要作用。有研究表明，AML 患者 T 和 NK 细胞上 CD226 百分比显著下降，TIGIT 百分比增加，且与患者生存相关。MDS 中，髓源性抑制细胞（MDSCs）通过 TIGIT/PVR 途径抑制 NK 细胞，阻断该途径可逆转 NK 细胞功能。还有研究发现，阻断 TIGIT 和 PD - 1 能更有效地改善 T 和 NK 细胞功能及抗肿瘤免疫。带有 FMS 样酪氨酸激酶 3（FLT3）突变的 AML 对治疗反应不佳，预后较差，而 PVR 和 CD112 可激活 Raf - MEK - ERK 信号通路，这也是 FLT3 的信号通路，提示 PVR 和 CD112 可能是 FLT3 突变型 AML 免疫治疗的潜在靶点。不过，目前针对 AML 或 MDS 使用 TIGIT 抑制剂的人体临床试验尚未开展，该轴在 AML 和 MDS 中的治疗效果还需进一步研究。
2. MM 中的 PVR - TIGIT 轴：MM 是一种不可治愈的浆细胞血液系统恶性肿瘤，主要发生于老年人，是第二常见的血液系统恶性肿瘤。现有治疗手段虽使部分患者受益，但仍缺乏有效治疗方法。靶向 NK 细胞抑制受体（如 TIGIT、PD - 1 和 TIM - 3）是 MM 的潜在治疗策略。PVR 在 MM 患者中高表达，其表达与 MM 分期和不良预后相关，是潜在的预后指标。MM 患者 TIGIT⁺CD8⁺T 细胞的 CD107a、TNF - α 和 IFN - γ 表达下降，增殖能力降低，提示杀伤能力较弱。抗 TIGIT 单克隆抗体治疗可显著改善 MM 肿瘤细胞中 CD8⁺T 细胞的耗竭情况，但 TIGIT 在 MM 中的作用机制仍不明确。核因子 - κB（NF - κB）转录因子在 MM 间充质基质细胞（MSCs）的生存、增殖和化疗耐药中起关键作用，激活 NF - κB 信号通路会导致 PVR 表达升高，这可能是 TIGIT 在 MM 中作用的机制之一，有待进一步验证。目前，靶向 TIGIT 治疗 MM 的临床试验正在进行中，但尚未有结果。
3. 淋巴瘤中的 PVR - TIGIT 轴：淋巴瘤大致可分为非霍奇金淋巴瘤（NHL）和霍奇金淋巴瘤（HL）。NHL 肿瘤中的 T 细胞高表达 TIGIT 和 PD - 1，TIGIT 表达与 IFN - γ、TNF - α 和 IL - 2 细胞因子产生的抑制相关。经典型 HL（cHL）患者的 T 淋巴细胞中 TIGIT 和 PD - 1 过表达，TIGIT 是 cHL 免疫治疗的靶点。嵌合抗原受体 T 细胞（CAR - T）是治疗淋巴瘤的新有效方法，但治疗后仍会复发。有研究表明，TIGIT 是 CAR - T 细胞复发相关的 T 细胞抑制的关键因素，共靶向 TIGIT 可能预防套细胞淋巴瘤（MCL）中 CAR - T 细胞的复发。单细胞 RNA 和蛋白质表达数据显示，TIGIT 是 NHL 患者 CD19 CAR - T 细胞功能障碍的标志物，阻断 TIGIT 可改善 CAR - T 细胞的抗肿瘤功能。目前，靶向 TIGIT 治疗淋巴瘤的临床试验正在进行中。
4. CLL 和 ALL 中的 PVR - TIGIT 轴：CLL 中，CD4⁺T 细胞中 TIGIT 的过表达为 CLL 细胞提供了支持性微环境，是潜在的治疗靶点。但也有研究发现，联合阻断 PD - 1 和 TIGIT 对恢复 CLL 患者外周血 CD8⁺T 细胞功能并无效果，可能是因为 TIGIT 在 CLL 患者 CD4 和 CD8⁺T 细胞中高表达，且与 BCR 信号通路活性呈负相关，提示 CLL 是一种较为惰性的疾病。TIGIT 与依鲁替尼联合使用可能改善这一情况，表明 CLL 患者中 T 细胞耗竭可能存在其他机制。目前关于 TIGIT 在急性淋巴细胞白血病（ALL）中的研究较少。有研究发现，B 细胞前体白血病细胞系（pre - B ALL）来源的细胞外囊泡（EVs）会使 CD19 - CAR T 细胞的 TIGIT 表达上调；敲除 NK - 92 和 CD276 - CAR - NK - 92 中的 TIGIT，对 AML 和 ALL 细胞系的细胞毒性并无显著增强。B - ALL 患者中，T 细胞耗竭会导致 PD - 1、Tim - 3 和 TIGIT 表达增加，这可能是 blinatumomab 治疗 B - ALL 耐药的机制之一。TIGIT 在成人 B - ALL 的 T 细胞中表达上调，会导致 T 细胞功能障碍，且独立于 PD - 1 和 Tim - 3。这些研究表明，ALL 中 T 细胞耗竭导致免疫抑制微环境的存在，与 TIGIT 和 PVR 的高表达相关，靶向 TIGIT - PVR 可能是新的治疗方法，但其确切机制还需进一步研究。

靶向 PVR - TIGIT 轴的临床试验

由于缺乏有效的治疗选择，血液系统恶性肿瘤患者预后严峻。目前多数血液系统恶性肿瘤的主要治疗方式仍是化疗，HSCT 是治愈选择之一。尽管对多种 ICIs（如 PD - 1、PD - L1、TIM - 3、LAG - 4 和 TIGIT）进行了大量研究，部分取得了良好的临床效果，但靶向 TIGIT 的疗法尚未获批用于血液系统恶性肿瘤。例如，CITYSCAPE 试验是一项针对局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的 2 期随机、双盲、安慰剂对照研究，评估了抗 TIGIT 抗体 Tiragolumab 与 PD - L1 阻断剂阿替利珠单抗联合治疗的效果。结果显示，联合治疗耐受性良好，在客观缓解率、无进展生存期和总生存期等方面均有显著改善。目前，针对血液系统恶性肿瘤的 TIGIT 靶向治疗仍处于临床试验阶段，多项试验正在进行中，主要聚焦于 TIGIT 抑制单药治疗或与抗 PD - 1/PD - L1 抗体、化疗联合治疗恶性淋巴瘤、CLL 和 MM，但尚未得出结论。

结论

阻断 TIGIT、逆转免疫抑制微环境是治疗血液系统肿瘤的有前景的方法，联合化疗或其他 ICIs（如 PD - 1/PD - L1）可进一步提高疗效。TIGIT - PVR 信号通路的基础研究显示出巨大的治疗潜力，但靶向 TIGIT 治疗血液系统肿瘤的有效性和安全性仍需临床试验进一步确认。鉴于血液系统恶性肿瘤复杂的发病机制和肿瘤微环境，针对 TIGIT 的靶向治疗还需深入研究，以开发更有效的治疗方法。