靶向 FPR2：缓解社会隔离诱导抑郁及保护血脑屏障的新策略

　　

在现代社会，孤独感如影随形，尤其是在新冠疫情期间，社会隔离现象更为普遍。这种隔离状态不仅增加了心血管疾病的风险，还对心理健康造成了极大的影响，成为抑郁症的重要诱发因素。目前，抑郁症的发病机制尚不完全清楚，一线抗抑郁药物如选择性 5 - 羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）对部分患者疗效不佳，且炎症相关标记物在这些患者中呈上调状态。因此，寻找新的治疗靶点和干预措施迫在眉睫。

上海交通大学的研究人员开展了一项关于 FPR₂在社会隔离诱导抑郁症中作用的研究。他们发现，FPR₂在社会隔离小鼠的大脑中表达上调，尤其是在与毛细血管相关的微胶质细胞（CAMs）中。通过一系列实验，研究人员证实了抑制 FPR₂可以缓解小鼠的抑郁和焦虑样行为，减少微胶质细胞的激活和神经元损伤，同时保护血脑屏障（BBB）的完整性。这一研究成果发表在《Journal of Neuroinflammation》上，为抑郁症的治疗提供了新的潜在靶点和治疗策略。

研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先构建了社会隔离小鼠模型，将 6 周龄的雄性 C57BL/6J 小鼠单独饲养 3 周。然后对小鼠进行行为学测试，包括强迫游泳试验（FST）、悬尾试验（TST）、蔗糖偏好试验（SPT）、高架十字迷宫试验（EPM）和旷场试验（OFT），以评估小鼠的抑郁和焦虑样行为。同时，采用免疫荧光染色技术检测相关蛋白的表达和细胞的变化；利用 RNA 测序（RNA-seq）分析小鼠前额叶皮质的转录组变化；还通过生物信息学分析挖掘数据背后的分子机制。

研究结果如下：

• FPR₂在社会隔离模型小鼠中的变化：与群居小鼠相比，社会隔离小鼠在 FST 和 TST 中不动时间显著增加，SPT 中蔗糖偏好降低，EPM 中进入开放臂次数减少，表明成功建立了社会隔离诱导抑郁和焦虑样行为的小鼠模型。免疫荧光染色显示，社会隔离小鼠前额叶皮质和海马中 CAMs 数量增加，FPR₂表达上调，且 FPR₂主要在微胶质细胞中表达，同时脑内皮细胞受损12。

• FPR₂拮抗剂 WRW4 的作用：外周给予 FPR₂拮抗剂 WRW4 可显著减少社会隔离小鼠在 FST 和 TST 中的不动时间，增加蔗糖偏好，提高进入 EPM 开放臂的频率，且不影响小鼠的运动能力。此外，WRW4 还能减少微胶质细胞和 CAMs 的激活，降低 FPR₂在 CAMs 中的表达，减轻神经元损伤，恢复突触蛋白水平34。

• SI 诱导的转录组变化及 WRW4 的影响：RNA-seq 分析表明，社会隔离导致小鼠前额叶皮质中与 BBB 功能、激素活动、免疫激活和神经元功能相关的基因发生改变。WRW4 处理可部分逆转这些转录组变化，恢复 BBB 相关基因的表达，改善神经元功能相关基因的表达56。

• WRW4 对 BBB 完整性的影响：社会隔离小鼠大脑中白蛋白渗漏增加，表明 BBB 完整性受损。外周给予 WRW4 可显著减少白蛋白渗漏，且 WRW4 可能具有穿过 BBB 的能力，通过脑室内（ICV）注射 WRW4 也能缓解社会隔离小鼠的抑郁和焦虑样行为78。

• FPR₂在 MDD 患者中的表达变化：分析公共数据库发现，在 MDD 患者的眶腹侧前额叶皮质（ovPFC）组织和严重抑郁发作患者的外周血单核细胞（PBMCs）中，FPR₂转录水平上调，且与炎症反应相关910。

研究结论和讨论部分指出，本研究首次发现社会隔离小鼠大脑中 CAMs 数量增加且 FPR₂表达上调，外周或中枢给予 FPR₂拮抗剂 WRW4 可缓解社会隔离诱导的抑郁和焦虑样行为，保护神经元功能，减轻 BBB 损伤。FPR₂可能是社会隔离诱导抑郁症的潜在治疗靶点，但 FPR₂在抑郁症中的具体病理机制仍需进一步研究。此外，CAMs 在调节血管功能和 BBB 完整性中的作用复杂，FPR₂如何调节 CAMs 以及其与 BBB 损伤和神经元功能障碍的关系还需要深入探索。这一研究为抑郁症的治疗开辟了新的方向，有望推动相关药物的研发，为广大抑郁症患者带来新的希望。