综述：肝细胞癌微血管侵犯的多组学研究进展

这篇综述聚焦肝细胞癌（HCC）微血管侵犯（MVI），探讨多组学在其术前预测中的应用。

　　# 肝细胞癌微血管侵犯的多组学研究进展
肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma，HCC）在全球范围内是常见的恶性肿瘤，其发病率和死亡率都较高。手术是早期 HCC 的标准治疗手段，但术后复发率高达 50 - 70%，这使得患者长期预后不佳。微血管侵犯（Microvascular Invasion，MVI）作为 HCC 术后复发的关键独立预后因素，对其进行术前精准检测意义重大，能够为可能复发的 HCC 提供早期干预，从而改善患者预后、提高生存率。然而，传统上 MVI 的诊断依赖于术后病理分析，术前准确检测方法匮乏。近年来，多组学研究崭露头角，有望革新 MVI 的术前诊断模式。

一、影像学在 HCC 患者 MVI 状态评估中的研究进展

（一）磁共振成像（MRI）

MRI 凭借其高灵敏度、高空间分辨率、出色的软组织对比能力以及无电离辐射等优势，成为临床评估肝胆疾病的重要技术。以往通过肿瘤大小和边缘状态评估 MVI 的方法存在主观性强、预测可靠性低的问题。如今，MRI 扩散成像中的多个参数，如表观扩散系数、平均扩散峰度、扩散系数值等，已被证实可独立预测 MVI 状态。

钆塞酸二钠作为一种新型肝细胞特异性对比剂，能通过动态增强扫描详细评估肝脏病变的血供模式，还能依据肝胆期的信号波动评估肝细胞功能。研究发现，肝胆期肿瘤周围低信号、肿瘤边缘不光滑、动脉期强化不规则以及肿瘤周围动脉强化等影像特征，是术前预测 MVI 的重要指标。

此外，将放射组学与人工智能相结合，通过对钆塞酸二钠增强 MR 图像中肿瘤及瘤周区域的分析，构建深度学习（DL）模型，能有效预测 MVI。例如，Song 等人构建的 DL 模型，整合了术前动态增强 MR 图像和临床参数，预测 HCC 患者 MVI 状态和分级的曲线下面积达到 0.931 。

（二）计算机断层扫描（CT）

CT 具有直观、快速的特点，可从多个方向和平面清晰呈现肿瘤形态，是 HCC 早期筛查和诊断的重要工具。动态增强 CT 能生动展示病变血管情况，其中肿瘤边缘不规则、晕征、内部动脉结构等特征，是 MVI 的独立预测因素。

多期 CT 增强纹理分析作为一种无创技术，能定量捕捉医学图像特征。研究表明，肿瘤大小、边缘不光滑以及瘤内动脉等，可作为预测 HCC 患者 MVI 的影像学表现。灌注 CT 和双能量 CT 等先进技术，也为肿瘤评估提供了更多定量参数。灌注 CT 可揭示肿瘤血管生成相关的体内微血管变化，其定量 CT 灌注参数能对 HCC 肿瘤血管和血管生成进行量化评估，其中通透性表面积是预测复发风险的重要参数。双能量 CT 碘定量技术能客观、精确地评估病变碘摄取情况，Kim 等人发现肿瘤边缘 2mm 内瘤周区域的标准化碘浓度，是 MVI 的独立预测因素。Wang 等人基于 CT 放射组学开创的端到端 DL 方法，在动脉期实现了对 MVI 的高效预测，相比传统模型，其卷积神经网络的准确率高达 0.8678 。

（三）超声和正电子发射断层显像 - CT（PET - CT）

超声以其价格低廉、可实时监测、无创且无辐射等优点，被多指南推荐为 HCC 高危人群的一线筛查工具。肿瘤直径、回声强度、动脉期瘤周强化程度、门静脉期强化程度，以及较高的声辐射值和较低的最小灰度值等，都是 MVI 的重要独立预测因素。超声在评估肿瘤灌注方面也有独特价值，门静脉和延迟期的强化模式、流出时间以及肿瘤边缘回声差异，对 MVI 预测至关重要。将超声检查结果与临床参数相结合，能提高预测准确性。

18F - 氟脱氧葡萄糖（18F - FDG）PET/CT 是分子成像的重要手段，能为恶性肿瘤复发、转移的评估以及 HCC 患者的分期和预后判断提供关键信息。通常，恶性肿瘤对 18F - FDG 摄取较高，当标准化摄取值超过 3.2 时，可用于术前预测 MVI。Li 等人构建的放射组学列线图，整合了 PET 特征和 CT 纹理特征，能有效预测 MVI 。

整体来看，放射组学是术前预测 HCC 患者 MVI 状态的无创方法，目前 CT 和 MR 放射组学模型的预测准确性优于超声模型。相比仅关注肿瘤本身，整合多种序列可提升预测能力，对肿瘤和瘤周区域进行分割的预测价值更高。但手动提取图像特征存在操作复杂、劳动强度大、重复性差等问题，而人工智能与影像组学的融合，以及纳入生物标志物，有望大幅提升预测性能。

二、基因组学在 HCC 患者 MVI 状态研究中的进展

随着下一代测序技术的发展，基因组学进入了精准医学的新时代。Illumina 第二代测序技术提高了测序通量、降低了成本，推动了癌症基因组学研究从少数基因研究向全基因组、多组学和泛癌分析转变。

在 HCC 中，虽然 MVI 对患者预后影响重大，但其遗传机制尚未完全明晰。目前已初步确定 ARID2、IGF2R、DENND5A、PIK3CA、IL6ST、ABCG2 等基因是 MVI 机制中的关键基因。生长因子、Wnt/β - catenin、RAS/RAF/MAPK 等信号通路，可能在 HCC 患者 MVI 的发生发展中发挥作用。此外，TSC2 基因作为 PI3K/AKT/mTOR 通路上游的关键调节因子，与 HCC 转移密切相关，近期研究表明它与 MVI 也存在强关联。

将生物信息学与基因组测序技术相结合，为肿瘤研究提供了新视角。例如，钙结合蛋白 S100P 在多种癌症中异常表达，CD44 在 HCC 的 MVI 发展中作用显著，其表达上调使其有望成为 HCC 患者 MVI 状态的术前预测指标。

Xin 等人通过对 41 例疑似 HCC 患者的高通量靶向测序，发现 KEAP1、TP53、HIST1H3D、NFKBIA、PIK3CB、WRN 等基因的突变，在同时存在 MVI 和早期复发的患者中更为常见，且 Rap1 和 Ras 信号通路的改变在 MVI 患者中也更为普遍 。

肿瘤基因组图谱（The Tumor Genome Atlas，TCGA）计划及其数据库，为肿瘤学研究提供了重要资源。研究借助该数据库发现，HOXD9、HOXD10、PPP2CA 等基因在 MVI 患者中过表达。对 HCC 样本的福尔马林固定石蜡包埋手术活检研究显示，ROS1、UGT2B7、FAS、ANGPTL7、GMNN、MKI67 这 6 个基因与 MVI 相关，用于识别 HCC 患者 MVI 的准确率可达 82% 。

尽管基因组学研究取得了一定进展，但仍面临诸多挑战，如 HCC 患者 MVI 状态数据库数据不完整、术前 MVI 风险预测缺乏临床验证、样本量小且缺乏大规模多中心验证等。

三、蛋白质组学在 HCC 患者 MVI 状态生物标志物研究中的进展

基因组和转录组分析揭示了基因改变的本质和潜在影响，而蛋白质组学能更直接地洞察蛋白质介导的调控和对这些变化的反应机制，揭示肿瘤微环境和细胞信号转导层面的信息。

甲胎蛋白（Alpha - fetoprotein，AFP）是目前应用最广泛的 HCC 生物标志物，可作为复发风险和预后不良的独立指标，但因其灵敏度和特异性较低，在 HCC 监测中的作用存在争议。PIVKA - II、GPC3、GP73、AFU、GGT、SCCA 等蛋白虽已应用于临床，但同样存在特异性和灵敏度不足的问题，因此寻找新型生物标志物迫在眉睫。

蛋白质组学分析技术可同时分析数千种蛋白质，在单个样本中识别和表征数百种生物标志物，并进行大规模定量和验证，是发现新肿瘤标志物和治疗靶点的有力工具。例如，PON1 作为一种血清抗氧化蛋白，在调节氧化代谢、抑制肿瘤侵袭方面发挥重要作用，Huang 等人通过基于 iTRAQ 的蛋白质组学分析发现，肿瘤细胞中 PON1 表达与血管侵犯程度呈负相关，提示血清 PON1 浓度可能是 HCC 中 MVI 的新型术前生物标志物 。

ORM1 在不同癌症中的表达水平各异，它能促进肿瘤坏死因子诱导的血管生成。在 HCC 细胞中，ORM1 表达降低，而在血管侵袭性肿瘤细胞中表达升高，且可在血浆等体液中定量检测，有望用于疾病进展的动态监测。

质谱技术是蛋白质组学研究的核心，具有高灵敏度、高精度和高通量的特点。相关研究发现，MVI 的存在与 m/z9961 低表达、H4K20me2 和 H4K16ac 高表达显著相关 。

蛋白质组学的发展依赖于蛋白质组学分析技术的进步，与生物信息学协同应用，能更有效地识别 HCC 患者 MVI 的特异性生物标志物。然而，当前该领域研究面临样本量有限、实验室技术缺乏标准化、生物信息数据处理存在差异等问题，限制了已发现生物标志物的临床应用。但随着技术的不断完善，基于蛋白质组学数据的生物标志物筛选有望成为癌症分析的常规工具。

四、代谢组学在 HCC 患者 MVI 状态相关代谢物研究中的进展

代谢组学是一门新兴学科，可同时对生物流体和组织中的多种代谢物进行定量分析，已广泛应用于肿瘤学和多种疾病研究，用于评估病理状态下的代谢变化。肝脏作为代谢中心，含有丰富的脂质和水溶性代谢物，且代谢谱变化在 HCC 患者影像学诊断之前就已出现，凸显了代谢组学在 HCC 研究中的重要性。

研究发现，HCC 患者肝脏代谢物谱发生了特异性变化，如葡萄糖、柠檬酸、甘油 3 - 磷酸水平降低，丙酮酸水平升高，表明存在代谢异常。与传统认知不同，HCC 研究的代谢组学数据显示，脂肪酸 β - 氧化增加，乙酸盐、2 - 酮戊二酸（肉碱前体）水平升高，游离脂肪酸、肉碱和肉碱酯水平降低，这表明 HCC 存在代谢重编程，具有 Warburg 效应和脂肪酸分解代谢增加的特点。此外，HCC 患者的胆汁酸、溶血磷脂酰胆碱、游离脂肪酸和次黄嘌呤浓度也出现异常 。

目前，针对 HCC 患者中能预测 MVI 的潜在代谢物研究相对较少。Lee 等人通过 1H - 核磁共振光谱对 HCC 患者术前血浆进行代谢谱分析，发现甲酸盐是预测 MVI 存在的特异性和选择性生物标志物，将甲酸盐水平与肿瘤大小、AFP 指标相结合，可显著提高预测准确性 。

代谢组学在精准医学领域前景广阔，有望根据患者独特的分子异常制定个性化治疗策略，在癌症诊断、转移监测、复发预测和靶向治疗策略制定方面发挥重要作用。但目前代谢组学研究面临代谢变化归因难、患者个体差异大、疾病相似性高以及方法学差异导致结果可靠性受影响等问题，且多数 HCC 代谢组学研究仅关注代谢谱分析，缺乏与其他生物学维度数据的整合。不过，代谢组学已为肝脏疾病机制研究带来新发现，未来有望推动新型治疗方法的发展。

五、总结与展望

HCC 恶性程度高、术后易复发，术前明确 MVI 的存在对患者至关重要。基因组学、蛋白质组学、代谢组学和放射组学研究从 DNA、蛋白质、代谢物和影像学等多个层面提供信息，帮助人们从微观到宏观全面理解生物体，解释从微观 DNA 分子到小分子代谢物分泌的整个变化过程。

目前，针对 HCC MVI 的影像学研究相对全面，多数临床预测模型准确性较高，能为临床医生提供有价值的参考。多模态 MRI 和 PET - CT 可动态监测肿瘤微环境，规避传统组织病理学的局限性，加速精准肿瘤学的临床转化。放射基因组学整合成像分析，能无创解码肿瘤微环境分子异质性，为个性化治疗策略提供可量化的生物标志物。例如，miR - 510 - 3p 通过靶向 VEGFA，抑制 PI3K、AKT、eNOS 和 mTOR 的磷酸化，影响血管生成和血管舒张；miR - 21 在维持间充质干细胞多能性方面发挥关键作用，为 MVI 相关通路的靶向治疗提供了重要指导 。

然而，其他组学对 MVI 的研究仍处于起步阶段，多组学整合也有待加强，目前还无法为 MVI 的发生提供强有力的预测指标。技术发展的限制也制约着当前多组学研究，未来需要更统一的流程规范、大样本验证、多中心研究和前瞻性研究。但随着多组学技术的不断发展、相互融合，临床数据的深度挖掘，以及人工智能和深度学习方法的持续升级，人们对 HCC 的理解将更加深入，有望构建出预测性能最佳的 MVI 预测模型，为探索个性化、精准化治疗发挥关键作用。