LDL-C 降低药物靶点基因与冠心病的因果探秘

研究人员利用韩日数据，开展 LDL-C 药物靶点基因与冠心病因果关系研究，发现相关基因降 LDL-C 可减 CAD 风险。

　　

在人体这个复杂的 “小宇宙” 里，心血管疾病一直是威胁人类健康的 “大反派”，而冠心病（Coronary Artery Disease，CAD）更是其中的 “主力军”。大家都知道，血液中高浓度的低密度脂蛋白胆固醇（Low-Density Lipoprotein Cholesterol，LDL-C）是导致 CAD 的重要 “帮凶”，它会通过一系列 “破坏活动”，如引发低度炎症、促使脂质在血管壁内膜堆积、形成斑块等，一步步侵蚀血管健康，最终引发冠心病。

为了对抗这一健康威胁，科研人员一直在寻找有效的 “武器”。PCSK9（前蛋白转化酶枯草溶菌素 9）、HMGCR（3 - 羟基 - 3 - 甲基戊二酰辅酶 A 还原酶）、NPC1L1、ACLY（ATP 柠檬酸裂解酶）和 LDLR（低密度脂蛋白受体）基因，被发现与降低 LDL-C 水平密切相关，成为了脂质降低药物的重要靶点。此前，关于这些药物与 CAD 风险之间的关系，科研人员主要通过观察性研究和临床试验来探索。但观察性研究常常受到混杂变量、反向因果关系和测量误差等因素的干扰，就像在迷雾中探索，难以看清真相；而临床试验虽然被认为是确定因果关系的 “金标准”，但它需要耗费大量的资金，还会面临药物副作用报告、伦理等诸多问题，实施起来困难重重。

尤其是在亚洲人群中，针对 LDL-C 降低药物基因的研究少之又少，这就好比在对抗冠心病的战场上，亚洲人群缺少关键的 “作战情报”。为了填补这一空白，来自韩国梨花女子大学首尔医院、蔚山大学医学院、亚洲大学医学中心等机构的研究人员，决定发起一场针对 LDL-C 降低药物靶点基因与冠心病关系的 “攻坚战”。他们的研究成果发表在了《Lipids in Health and Disease》杂志上。

研究人员采用了孟德尔随机化（Mendelian Randomization，MR）这一强大的 “科研武器”。MR 方法利用遗传因素，巧妙地解决了观察性研究中的一些难题。因为基因在受孕时是随机分配的，就像给每个人发了一套随机的 “生命密码”，利用这一点，研究人员可以更准确地探索基因与疾病之间的因果关系。

研究人员从韩国基因组流行病学研究（Korean Genome Epidemiology Study，KoGES）中获取了关于 LDL-C 的遗传数据（涉及 72,299 人），从日本生物样本库（Biobank of Japan，BBJ）中获取了冠心病的相关数据（涉及 178,726 人）。他们针对 LDL-C 降低药物靶点基因中的多个单核苷酸多态性（Single-Nucleotide Polymorphisms，SNPs）进行分析，包括 PCSK9 基因中的 7 个 SNP、HMGCR 基因中的 6 个 SNP、NPC1L1 基因中的 5 个 SNP、ACLY 基因中的 9 个 SNP 以及 LDLR 基因中的 3 个 SNP ，通过两样本 MR 分析，来探究这些基因对冠心病风险的影响。

在研究结果方面，首先是基因对 LDL-C 水平的影响。研究发现，PCSK9 基因的 7 个 SNP 中有 4 个、HMGCR 基因的 6 个 SNP 以及 NPC1L1 基因的 1 个 SNP，都能显著降低 LDL-C 水平。然而，ACLY 基因虽然有 9 个 SNP 被报道，但在 KoGES 数据集中仅存在 2 个，且这 2 个 SNP 与 LDL-C 水平均无显著关联。

接着是基因与 CAD 风险的关系。PCSK9 基因的 5 个 SNP 中有 1 个（rs2479394）、HMGCR 基因的 6 个 SNP 中有 3 个（rs12916、rs17238484、rs10066707）以及 LDLR 基因的 3 个 SNP 中有 2 个（rs1122608、rs688），都与 CAD 风险存在显著关联。

进一步分析基因对 CAD 风险的降低作用，结果令人振奋。PCSK9 基因中 4 个显著 SNP 每使 LDL-C 降低 10mg/dl ，CAD 风险约降低 20%（OR=0.80，95% CI：0.75 - 0.86）；HMGCR 基因的 6 个显著 SNP 每使 LDL-C 降低 10mg/dl ，CAD 风险降低 10%（OR=0.90，95% CI：0.86 - 0.94）；LDLR 基因的 2 个显著 SNP 每使 LDL-C 降低 10mg/dl ，CAD 风险约降低 26%（OR=0.74，95% CI：0.66 - 0.82）。综合来看，PCSK9 基因和 LDLR 基因的组合对降低 CAD 风险效果最为显著，二者共同作用可使 CAD 风险降低（OR=0.78，95% CI：0.74 - 0.83）；而 PCSK9、HMGCR 和 LDLR 三个基因共同作用时，CAD 风险降低（OR=0.85，95% CI：0.79 - 0.91）。

在研究结论与讨论部分，研究人员发现，通过 SNP 估计的 LDL-C 降低与 CAD 风险的显著降低密切相关。这意味着，LDL-C 降低药物靶点基因在降低 CAD 风险方面具有重要潜力，为未来临床治疗提供了新的方向。同时，研究还发现，不同基因对降低 CAD 风险的效果存在差异，LDLR 基因的影响最为显著。而且，亚洲人群与西方人群在 LDL-C 降低基因的 SNP 频率以及这些基因对 LDL-C 和 CAD 风险的影响上，都存在明显差异。这突出了针对特定人群进行遗传研究的重要性，也表明此类研究可以作为评估与 LDL-C 相关的 CAD 发生的临床试验的初步探索，为心脏病并发症的治疗和预防提供了关键的基础数据。

不过，这项研究也存在一定的局限性，比如没有利用实际队列研究数据来分析降脂药物靶点基因的影响，无法评估纵向效应，潜在的混杂因素和样本多样性也未充分考虑。但这也为后续研究指明了方向，未来研究人员可以利用韩国国家健康保险服务的数据，进一步验证这些发现，完善对这一领域的认知。总之，这项研究为冠心病的防治开辟了新的思路，让我们在对抗心血管疾病的道路上又前进了重要的一步。