PCSK9 与脂联素：预测糖尿病进展的关键指标

研究人员探究 PCSK9 和脂联素在糖尿病前期进展为 2 型糖尿病（T2DM）中的作用，发现二者有保护作用且可作潜在生物标志物。

　　# 探秘糖尿病前期到 2 型糖尿病的 “密码”：PCSK9 与脂联素的关键作用
在健康与疾病的 “天平” 上，糖尿病是一个日益沉重的 “砝码”。2 型糖尿病（T2DM）的 “前身”—— 糖尿病前期，就像潜伏在人体里的 “定时炸弹”，随时可能引爆糖尿病危机。据统计，2021 年全球 T2DM 患者约 5.4 亿，预计到 2045 年将增至 7.8 亿，而糖尿病前期患者数量与之紧密相关，预计 2030 年全球将达 4.6 亿，其中超 70% 会发展为 T2DM。面对如此严峻的形势，探寻糖尿病前期进展为 T2DM 的机制，以及寻找有效的诊断和干预手段迫在眉睫。

在这个探索过程中，前蛋白转化酶枯草溶菌素 9 型（PCSK9）和脂联素成为了研究的焦点。PCSK9 是一种源自肝脏和肠道的丝氨酸蛋白酶，主要由肝脏分泌进入血液循环，它能通过调节肝细胞表面低密度脂蛋白受体（LDLR）的降解，影响血液中低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，还参与炎症、凋亡和免疫反应等，与动脉粥样硬化的发展有关。脂联素则是由脂肪细胞分泌的一种 30kDa 的单体糖蛋白，在调节脂质和葡萄糖代谢、增强胰岛素敏感性、抗炎以及保护心血管系统等方面发挥着重要作用。

然而，PCSK9 和脂联素在糖尿病前期进展为 T2DM 过程中的具体作用，科学界一直争论不休。一些研究表明，高 PCSK9 水平与 T2DM 相关，而另一些研究却未发现二者存在关联；脂联素在糖尿病发展中的作用机制也尚不明确。为了打破这一认知 “僵局”，来自北京大学人民医院和中南大学湘雅医院的研究人员展开了深入研究。这项研究成果发表在《Scientific Reports》上，为我们理解糖尿病的发展机制带来了新的曙光。

研究人员采用了多种关键技术方法来开展此项研究。在样本方面，他们从北京大学人民医院和中南大学湘雅医院招募了 1528 名参与者，包括 768 例 T2DM 患者和 760 例糖尿病前期患者。通过采集这些参与者的空腹血液样本，运用 ELISA 试剂盒、乳胶增强免疫比浊法、电化学发光免疫分析法等多种检测技术，测定了 PCSK9、脂联素、胰岛素等多种指标的水平。同时，还利用了稳态模型评估法计算了胰腺 β 细胞功能（HOMA-β）、胰岛素抵抗（HOMA-IR）和胰岛素敏感性（HOMA-IS）等指标。此外，运用统计分析方法，如 Spearman 相关性分析、单因素和多因素逻辑回归分析、受试者工作特征（ROC）曲线分析等，深入探究各指标之间的关系以及它们在糖尿病进展中的作用。

下面来看具体的研究结果：

1. 患者基线特征差异：研究人员对所有参与者的基线特征进行评估后发现，T2DM 组和糖尿病前期组在性别、年龄、体重指数（BMI）、高血压比例、饮酒、吸烟、糖尿病家族史、部分血脂指标等方面无显著差异。但 T2DM 组的空腹血糖（FBG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、胰岛素和 HOMA-IR 水平高于糖尿病前期组，而 HOMA-β、HOMA-IS、脂蛋白（a）[Lp (a)]、脂联素和 PCSK9 水平低于糖尿病前期组。进一步分析还发现，男性的 PCSK9 水平高于女性，而女性的脂联素水平高于男性。
2. PCSK9、脂联素与胰腺 β 细胞功能和胰岛素的关系：研究人员根据 PCSK9 和脂联素水平的四分位数将参与者分组分析。结果显示，随着 PCSK9 水平升高，T2DM 患者比例、FBG 和 HbA1c 水平下降，胰岛素和 HOMA-β 水平上升；随着脂联素水平升高，HOMA-β 水平也升高。相关性分析表明，PCSK9 与脂联素、胰岛素、HOMA-β 和 HOMA-IR 呈正相关，与 FBG、HbA1c 和 HOMA-IS 呈负相关；脂联素与 PCSK9、HOMA-β 呈正相关，与 BMI、FBG、HbA1c 和 HOMA-IR 呈负相关。
3. PCSK9 和脂联素与 T2DM 风险的关系：通过多因素二元逻辑回归分析，研究人员发现 PCSK9 和脂联素水平与 T2DM 风险呈负相关，这意味着它们对糖尿病前期进展为 T2DM 具有保护作用。无论是单因素还是多因素分析，在男性和女性患者中均得到了一致的结果。
4. PCSK9 和脂联素作为 T2DM 诊断标志物的潜力：ROC 曲线分析结果显示，PCSK9 和脂联素单独作为诊断标志物时，其区分 T2DM 和糖尿病前期的能力有限，但二者联合使用时，曲线下面积（AUC）达到 0.751，具有较高的诊断价值，表明它们联合使用可能是糖尿病前期进展为 T2DM 的潜在生物标志物。

综合研究结果和讨论部分，这项研究首次揭示了中国人群中糖尿病前期和 T2DM 患者 PCSK9 和脂联素水平的差异，明确了二者在糖尿病进展过程中的重要作用。PCSK9 和脂联素不仅与胰腺 β 细胞功能密切相关，还对糖尿病前期进展为 T2DM 具有保护作用，且二者联合可作为潜在的生物标志物用于疾病诊断。这一研究成果为深入理解糖尿病的发病机制提供了新的视角，也为糖尿病的早期诊断和干预提供了潜在的靶点和生物标志物，具有重要的临床意义。不过，该研究也存在一定的局限性，如样本仅来自两个中心，可能存在选择偏倚，且作为横断面研究缺乏随访信息。未来还需要更多的多中心研究和长期随访来进一步验证这些发现，为糖尿病的防治提供更坚实的理论基础和实践指导。