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为探究慢性阻塞性肺疾病（COPD）相关肌肉减少症机制，研究发现 YAP/TAZ 可缓解骨骼肌衰老，意义重大。
在慢性阻塞性肺疾病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD）的世界里，隐藏着一个棘手的问题。COPD 是一种复杂的临床综合征，会带来全身性影响，而肌肉减少症（Sarcopenia）作为其常见的合并症，正严重困扰着患者。肌肉减少症是一种与年龄相关的进行性疾病，表现为肌肉质量、力量或生理功能下降。患有 COPD 的患者，往往比健康人早 15 - 20 年出现肌肉减少症，患病率高达 15 - 40%。这不仅加剧了患者肺功能的恶化，还降低了他们的生活质量，增加了残疾和死亡的风险。然而，尽管影响如此之大，COPD 相关肌肉减少症背后的具体机制却一直模糊不清，就像一团迷雾，笼罩在医学研究的道路上。
为了拨开这团迷雾，南京医科大学第一附属医院江苏省老年医学重点实验室等机构的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Respiratory Research》上，为我们带来了新的希望。
研究人员采用了多种关键技术方法来开展这项研究。在动物实验方面，构建了香烟烟雾（CS）诱导的 COPD 小鼠模型，通过让小鼠长期暴露在特定浓度的香烟烟雾中，模拟人类 COPD 的发病环境；在细胞实验方面，进行了 C2C12 细胞培养及成肌管诱导分化实验，为研究细胞层面的变化提供了平台；同时运用了生物信息分析，挖掘相关基因和通路的潜在联系。
研究结果主要从以下几个方面展开：
- COPD 小鼠模型出现骨骼肌功能障碍：经过 24 周的香烟烟雾暴露，成功构建了 COPD 小鼠模型。与对照组相比，烟雾暴露组小鼠出现肺泡融合扩张、平均线性截距（MLI）增加、炎症细胞浸润、气道纤维化和重塑等症状。而且，从第四周开始，烟雾暴露组小鼠体重明显下降，前肢抓握力从第一周开始下降，后肢抓握力从第三周开始下降。解剖发现，其股四头肌和腓肠肌重量显著降低，肌肉形态改变，骨骼肌和肌纤维横截面积（CSA）减小，肌纤维中出现空洞。这表明 COPD 模型小鼠出现了骨骼肌功能障碍。
- YAP/TAZ 表达下降与衰老相关蛋白表达增加：在成功构建的 COPD 小鼠模型中，研究人员观察到股四头肌和腓肠肌中 YAP/TAZ（Yes 相关蛋白 / 具有 PDZ 结合基序的转录共激活因子）的表达显著降低，同时衰老相关蛋白 P21 水平升高，MYHC（肌球蛋白重链）水平降低。SA-β-Gal（衰老相关 β- 半乳糖苷酶）染色显示，CS 组骨骼肌出现衰老迹象，免疫荧光（IF）染色表明 CS 组骨骼肌中 dystroglycan（抗肌萎缩相关糖蛋白）表达降低。在体外实验中，用香烟烟雾提取物（CSE）处理 C2C12 成肌管细胞，随着 CSE 浓度增加，YAP 和 TAZ 的表达逐渐降低，γ-H2AX 表达增加，高浓度 CSE 还会导致细胞死亡。这说明在体内和体外实验中，COPD 相关条件下都出现了 YAP/TAZ 表达下降和衰老相关蛋白表达增加的现象。
- AAV9 介导的 YAP/TAZ 过表达预防骨骼肌衰老：为了探究 YAP/TAZ 在骨骼肌中的具体作用，研究人员构建了含有小鼠 YAP/TAZ 的重组过表达质粒，并包装成腺相关病毒 9 型（AAV9）注射到小鼠骨骼肌中。免疫荧光分析显示，注射 AAV9-YAP/TAZ 的小鼠骨骼肌中 YAP/TAZ 免疫荧光强度更高。而且，与对照组相比，注射 AAV9-YAP 和 AAV9-TAZ 的 COPD 小鼠后肢抓握力显著增加，股四头肌和腓肠肌重量也明显增加。H&E 染色发现，YAP/TAZ 过表达组骨骼肌和肌纤维 CSA 显著增加，肌纤维空洞减少，细胞核向内移动。SA-β-Gal 染色表明，YAP/TAZ 过表达缓解了骨骼肌衰老。这些结果表明，AAV9 介导的 YAP/TAZ 过表达能够预防小鼠骨骼肌衰老。
- YAP/TAZ 过表达缓解骨骼肌衰老与 STING 通路有关：研究人员通过免疫荧光检测与 cGAS-STING 通路相关的蛋白发现，COPD 小鼠模型骨骼肌细胞质中 dsDNA（双链 DNA）表达显著增加，而 YAP/TAZ 过表达则使其表达显著降低。同时，COPD 小鼠股四头肌和腓肠肌中 STING 表达明显升高，YAP/TAZ 过表达后其表达显著降低，而 cGAS 表达在各组间无显著差异。在 CSE 处理的成肌管细胞中，YAP/TAZ 过表达同样缓解了细胞衰老，且 ACTR2 表达增加，P21 和 STING 表达降低。通过透射电子显微镜观察发现，CSE 处理导致成肌管细胞核膜形态不规则，YAP/TAZ 过表达则改善了这种情况。这表明 YAP/TAZ 过表达缓解骨骼肌衰老的机制可能与 STING 通路有关。
- YAP 介导 ACTR2 的转录调控：基于相关数据集的 KEGG 富集分析、CHIP-seq 数据分析以及双荧光素酶报告基因实验，研究人员发现 YAP/TAZ 的表达模式与肌动蛋白细胞骨架调节的多个基因模块显著相关，ACTR2 的表达水平与 YAP 在 CSE 处理的 C2C12 成肌管细胞和 COPD 模型小鼠中表现一致，并且 YAP 参与了 ACTR2 启动子区域的转录调控。
综合研究结论和讨论部分，这项研究意义重大。研究人员发现 YAP/TAZ 是 COPD 小鼠模型骨骼肌衰老表型的关键调节因子，其作用机制可能是通过与 ACTR2 相互作用，维持核膜完整性，减少细胞质 dsDNA 水平，从而减轻 STING 激活和细胞衰老。这一发现为 COPD 相关肌肉减少症的干预提供了新的策略，未来针对 YAP/TAZ 在 COPD 相关骨骼肌疾病中的研究有望进一步探索其治疗潜力，为改善 COPD 患者的预后带来新的希望。<研究虽然取得了重要进展，但也存在一定局限性。研究仅聚焦于 copd 相关骨骼肌的衰老，未涉及小鼠肺功能评估工具的研究，且提升小鼠整体肌肉功能对改善 copd 预后的作用也有待进一步探究。不过，这并不影响该研究的价值，它为后续研究指明了方向。未来，研究人员计划设计针对骨骼肌的 yap/taz 激活剂，以增强整个骨骼肌系统的功能，改善 copd 患者的预后。相信随着研究的不断深入，copd 相关肌肉减少症这一难题将逐渐被攻克，为患者带来更多的福祉。 copd 相关骨骼肌的衰老，未涉及小鼠肺功能评估工具的研究，且提升小鼠整体肌肉功能对改善 copd 预后的作用也有待进一步探究。不过，这并不影响该研究的价值，它为后续研究指明了方向。未来，研究人员计划设计针对骨骼肌的 yap taz 激活剂，以增强整个骨骼肌系统的功能，改善 copd 患者的预后。相信随着研究的不断深入，copd>
