探秘丙酸血症：中国患者的基因密码与临床特征新发现

研究人员针对丙酸血症（PA）开展研究，报告 6 例患者情况，发现新突变，明确发病率及基因型 - 表型关联。

　　丙酸血症（Propionic acidemia，PA）是一种严重的有机酸血症，如同隐藏在人体代谢系统中的 “定时炸弹”，可导致多器官受损，甚至危及生命。由于其发病率低、病例报告数量有限，人们对它的了解犹如管中窥豹，尤其是在基因型与表型的关联方面，存在诸多空白。为了填补这些知识缺口，深入了解丙酸血症的发病机制和临床特点，来自首都医科大学附属北京妇产医院新生儿筛查中心以及北京大学第一医院宁夏妇女儿童医院的研究人员开展了相关研究，该研究成果发表在《Orphanet Journal of Rare Diseases》上。

研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：一是新生儿筛查，采集北京 344,461 名新生儿（2014 年 4 月 - 2024 年 3 月）和宁夏 379,341 名新生儿（2016 年 5 月 - 2024 年 3 月）的足跟血，采用串联质谱法检测氨基酸和酰基肉碱水平；二是代谢检查，运用串联质谱和气相色谱 - 质谱技术检测患者的氨基酸、肉碱谱以及尿液有机酸；三是基因检测和生物信息学分析，通过高通量测序对患者及其父母的 DNA 进行测序，并与多个数据库比对，利用多种软件预测突变致病性，还借助 Swiss - PDB Viewer 软件分析突变对蛋白质结构的影响。

下面来看具体的研究结果：

• PA 在京宁地区的患病率：研究发现，北京地区 PA 的发病率为 1/114,820，宁夏地区为 1/189,671。这一数据为 PA 的流行病学研究提供了新的重要信息，有助于更准确地评估该疾病在不同地区的发病风险。
• 6 例 PA 患者的临床特征：6 例患者中，5 例通过新生儿筛查确诊，1 例临床确诊。5 例男性，1 例女性。发病情况差异显著，如 Case 1 出生 1 天就出现昏迷和间歇性惊厥等严重症状，4 天便不幸离世，属于早期发病；而 Case 2 虽筛查发现异常，但家长拒绝治疗和随访，17 个月时神经发育却正常，属于晚期发病。
• 代谢检查结果：除 Case 5 外，其余 5 例经新生儿筛查确诊的患者 C₃/C₂均升高，复查时 C₃、C₃/C₂和 C₃/C₀也升高。多数患者的丙酰甘氨酸、3 - 羟基丙酸、甲基柠檬酸等代谢产物升高。
• 基因测序结果：4 例患者进行基因检测，发现 1 例携带 PCCA 基因突变，3 例携带 PCCB 基因突变。共鉴定出 2 个 PCCA 基因突变（c.985T>A 和 c.1195C>T）和 5 个 PCCB 基因突变（c.1076C>T、c.1087T>C、c.224A>C、c.1339C>T 和 c.1033G>C），其中包含 1 个新的 PCCA 突变（c.985T>A）和 4 个新的 PCCB 突变。
• 致病性预测分析：新突变在相关数据库中未被报道，经多种软件分析，这些突变与患者临床表型相符，支持其致病性。Swiss - PDB 软件预测显示，这些突变会影响 PCCA 和 PCCB 蛋白的构象。

在研究结论和讨论部分，此次研究拓宽了 PA 的临床表型谱和基因突变谱。研究发现，不同地区 PA 的发病率存在差异，北京和宁夏地区的发病率与以往报道相符，但基因变异类型分布有所不同。研究还指出，某些基因突变可能与 PA 的早发或晚发相关，如 c.985T>A 和 c.1076C>T 可能与晚发有关，而 c.224A>C、c.1339C>T 和 c.1033G>C 可能与早发有关。

此外，新生儿筛查和早期治疗虽能改善短期预后，但对早发性 PA 患者的长期预后效果不佳。目前的治疗方法主要是限制蛋白质摄入，无法完全阻断 PA 的发病机制。而且，PA 患者除了代谢和神经损伤外，心肌受累也是严重并发症。

总的来说，这项研究为丙酸血症的临床诊断、遗传咨询和治疗提供了重要依据，有助于提高对丙酸血症的认识和管理水平。不过，研究也存在样本量小、随访时间有限、未进行功能实验等局限性，后续还需进一步深入研究 。