综述：靶向 cGAS-STING 通路重编程肿瘤相关巨噬细胞以增强抗肿瘤免疫治疗

本文聚焦 cGAS-STING 通路重编程肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），探索其增强抗肿瘤免疫治疗的潜力。

　　### 一、抗肿瘤免疫治疗面临的挑战与机遇
在全球范围内，抗肿瘤治疗始终是一项极具挑战性的任务。当前，手术、放疗、化疗、免疫治疗等多种手段被广泛探索应用于抗肿瘤治疗。随着免疫学的飞速发展以及对肿瘤微环境（TME）理解的不断深入，抗肿瘤免疫治疗的重要性日益凸显。除了 T 细胞介导的特异性免疫反应，先天免疫在抗肿瘤免疫治疗中的作用同样不可小觑，它能够识别病原体相关分子模式，激活下游信号通路，释放干扰素、细胞因子等信号分子发挥抗肿瘤效应。

肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在肿瘤免疫治疗中扮演着关键角色，其既影响先天免疫又参与特异性免疫。TAMs 与肿瘤的发展以及患者的不良预后密切相关，它们具有高度的适应性，可在抑制肿瘤的 M1 表型和促进肿瘤生长的 M2 表型之间转换 。因此，靶向调控 TAMs 以恢复免疫平衡，有望成为一种有效的抗肿瘤策略。目前针对 TAMs 的免疫治疗方法主要包括从 TME 中清除 TAMs 以及调节其表型，但这两种方法的抗肿瘤效果仍不尽人意。

环磷酸鸟苷 - 腺苷酸合成酶（cGAS）- 干扰素基因刺激蛋白（STING）信号通路在激活先天免疫和特异性免疫方面发挥着核心作用，单核细胞尤其是巨噬细胞是人体通过该通路产生 I 型干扰素的主要来源。因此，深入研究 cGAS-STING 信号通路在 TAMs 中的作用及其对 TME 的影响意义重大。本文旨在探讨通过靶向 cGAS-STING 通路重编程 TAMs，进而增强抗肿瘤免疫治疗效果的策略。

二、cGAS-STING 通路在肿瘤中的复杂作用

cGAS 作为胞质 DNA 的传感器，能够直接识别细胞质中的双链 DNA（dsDNA），并催化环磷酸鸟苷 - 腺苷酸（cGAMP）的合成，cGAMP 进而激活 STING。激活的 STING 招募 TANK 结合激酶 1（TBK1）并发生自身磷酸化，促使干扰素调节因子 3（IRF3）招募和磷酸化，IRF3 转位进入细胞核参与 I 型干扰素（IFN）的转录过程 。肿瘤细胞由于基因组不稳定或氧化应激，常发生 DNA 泄漏，从而触发细胞质中 cGAS-STING 通路的激活。激活的 cGAS-STING 通路能够产生 IFN，促进树突状细胞（DCs）的成熟和迁移，激活 TAMs 和自然杀伤（NK）细胞，并诱导趋化因子的表达，吸引细胞毒性 T 淋巴细胞（CTLs）浸润，进而引发抗肿瘤免疫反应。

然而，cGAS-STING 通路在肿瘤的发展和增殖过程中也具有重要影响。例如，研究发现 STING 水平的升高与人类乳头瘤病毒阳性（HPV+）舌鳞状肿瘤密切相关 。此外，STING 表达的增加与调节性 T 细胞的高浸润以及白细胞介素 - 10（IL-10）的释放相关。在炎症性结肠炎相关癌小鼠模型中，STING 缺乏会增加肿瘤发生的易感性；而在非炎症性 Lewis 肺癌小鼠模型中，STING 激活则与肿瘤生长加速有关。cGAS-STING 通路中的各种成分能够在 TME 中跨细胞边界移动，实现 cGAMP 和促炎细胞因子在细胞间的传递，从而对肿瘤微环境产生不同的调节作用，这些作用可能对肿瘤发展产生相反的影响 。

由此可见，cGAS-STING 通路在肿瘤中具有促进和抑制肿瘤生长的双重功能，其不仅影响肿瘤细胞的内在机制，还在调节 TME 方面发挥重要作用。基于此，cGAS-STING 通路在重编程 TAMs 方面的作用受到了广泛关注，激活该通路有望将 TAMs 从促肿瘤的 M2 表型重编程为抗肿瘤的 M1 表型，从而增强机体对肿瘤的免疫反应。

三、cGAS-STING 通路在重编程 TAMs 中的作用

（一）TAMs 在 TME 中的功能复杂性与重编程

TAMs 是 TME 中数量最为丰富的免疫细胞群体，在实体瘤中约占 50%，对肿瘤的生长和发展起着关键作用 。传统上，TAMs 被分为 M1 和 M2 两种表型。M1 样 TAMs 具有强大的抗肿瘤能力，能够产生大量促炎细胞因子，如白细胞介素等，促进炎症反应，抑制肿瘤生长；而 M2 样 TAMs 则分泌大量免疫抑制性趋化因子和细胞因子，抑制抗原呈递和 T 细胞功能等免疫反应，从而促进免疫抑制和肿瘤发展 。

近年来，单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）和空间转录组学技术的发展，使人们对 TAMs 在 TME 中的功能多样性有了全新的认识。研究发现，TAMs 存在多种超越传统 M1/M2 二分法的表型，如具有免疫抑制、组织重塑和抗原呈递等不同功能的 TAM 亚群 。空间转录组学进一步揭示了 TAM 亚群在 TME 中的空间分布差异，例如，低氧区域的 TAMs 常表现出免疫抑制和促血管生成能力，而血管周围区域的 TAMs 则可能支持免疫细胞的迁移或促进血管正常化 。

TAMs 的重编程受初始极化状态以及 TME 中刺激的类型和组成的影响 。局部刺激，如细胞因子（如 IL-10、TGF-β）、代谢刺激（如缺氧、乳酸）以及与肿瘤细胞、基质成分和其他免疫细胞的相互作用，均可塑造 TAMs 的不同功能状态 。M1 样 TAMs 与糖酵解和自由基释放相关，这些物质具有高细胞毒性，在宿主先天防御和促炎反应启动中发挥重要作用，对肿瘤细胞的破坏至关重要；而 IL-4 和 IL-13 等细胞因子可诱导 TAMs 向 M2 表型极化，激活 STAT6 信号通路，上调甘露糖受体 - 1（CD206）和清道夫受体（CD204、CD163）的表达，并分泌大量抗炎因子、促血管生成细胞因子和转化生长因子 - β（TGF-β），促进 Th2 免疫反应 。M2 样 TAMs 还参与血管生成和组织重塑等过程，促进肿瘤细胞的转移、侵袭，导致治疗耐药和免疫反应无效 。鉴于 TAMs 在许多实体瘤中的独特功能和大量存在，将 TAMs 从 M2 表型重编程为 M1 表型，被认为是打破免疫抑制性 TME、激活有效免疫反应、提高免疫治疗疗效的一种有前景的策略 。

（二）cGAS-STING 通路对 TAMs 的调节作用

1. 调节 TAM 介导的抗原呈递：TAMs 作为 TME 中的抗原呈递细胞（APCs），具有呈递抗原以激活抗肿瘤免疫的能力。研究发现，STING 基因敲除的巨噬细胞中，OVA 衍生的 SIINFEKL 肽的呈递受损，细胞膜上 MHC-I 复合物水平降低，这可能是由于 β₂m 轻链的 mRNA 表达下调所致。此外，STING 基因敲除还影响了 STAT1 的表达和磷酸化，而 STAT1 对于细胞膜上 MHC-I-SIINFEKL 复合物的形成至关重要，该复合物是有效抗原呈递的关键 。这表明 STING 的缺失与 TAMs 的 MHC-I 抗原呈递受阻之间存在直接关联，其机制可能与 β₂- 微球蛋白抑制和 STAT1 激活有关。
2. 调节 TAM 介导的吞噬作用：吞噬作用是一个复杂的过程，需要激活促吞噬的 “吃我” 信号，同时阻断抗吞噬的 “别吃我” 信号 。肿瘤细胞利用跨膜蛋白 CD47 作为 “别吃我” 信号来逃避吞噬，CD47 - 信号调节蛋白 α（SIRPα）通路是 TAMs 吞噬作用的主要检查点。靶向 CD47 - SIRPα 相互作用以增强 TAM 介导的肿瘤细胞吞噬作用，在多种肿瘤治疗中具有重要潜力 。研究表明，抗 CD47 抗体可以连接先天免疫和适应性免疫，但其疗效依赖于 STING 的存在 。例如，骨髓（BM）巨噬细胞可通过 LC3 相关吞噬作用（LAP）抑制急性髓系白血病，吞噬凋亡的白血病细胞及其线粒体后，线粒体 DNA 可激活 STING 通路，增强炎症信号，促进吞噬作用，进一步抑制白血病细胞增殖 。基于此，研究人员制备了仿生纳米囊泡 NAcp@CD47，其能够穿越血脑屏障，将包裹的抗 CD47 抗体和 STING 激动剂递送至胶质母细胞瘤（GBM），刺激吞噬作用。释放的抗 CD47 抗体可将 M2 巨噬细胞重编程为 M1 表型，增强对 GBM 的吞噬作用；同时，CDG 激活 STING 促进 IFN 产生，协同诱导 TAMs 的促炎表型，增强 M1 巨噬细胞介导的肿瘤细胞吞噬作用，显著提高抗 CD47 阻断疗法的疗效 。
3. 增强 TAMs 的抗增殖和促凋亡作用：研究发现，在乳腺癌和肺癌等肿瘤中，STING 处于失活状态，且 STING 表达与这些恶性肿瘤中的巨噬细胞标志物呈正相关 。香草酸（VA）可激活 STING/TBK1/IRF3 通路，诱导 I 型 IFN 产生，促进 M1 极化，该过程依赖于 STING 激活 。经 VA 激活 STING 的巨噬细胞对肿瘤细胞具有抗增殖作用，然而，这种作用会被 STING 拮抗剂和 M2 巨噬细胞衍生的细胞因子削弱 。进一步研究表明，吞噬作用和诱导凋亡可能是 VA 处理的巨噬细胞发挥抗肿瘤作用的主要机制 。具体而言，VA 通过 IL-6R/JAK 通路增强巨噬细胞向 M1 表型极化，从而增强其吞噬和诱导凋亡的能力；同时，STING 激活诱导的 IFN-β 产生有助于 VA 处理的巨噬细胞诱导肿瘤细胞凋亡 。这表明通过激活 STING 增强 TAMs 的抗增殖和促凋亡作用，为抗肿瘤免疫治疗提供了新的思路。
4. 重编程 TAMs 以逆转化疗耐药和免疫抑制性 TME：大量研究表明，TAMs 在介导肿瘤化疗耐药中发挥着重要调节作用 。例如，在 BRCA1 缺陷的乳腺癌细胞中，TAMs 可能呈现促肿瘤极化状态，抑制 PARP 抑制剂（PARPi）诱导的肿瘤细胞 DNA 损伤，减少 dsDNA 片段和合成致死效应，最终抑制 STING 依赖的抗肿瘤免疫反应 。而 STING 激动剂可以通过依赖 STING 的方式，将 M2 样巨噬细胞重编程为 M1 样抗肿瘤状态，全身给予 STING 激动剂可克服肿瘤细胞诱导的免疫抑制，与 PARPi 协同抑制肿瘤发展 。在临床研究中，对奥希替尼（下一代 EGFR - TKI）的耐药现象也较为普遍 。TAMs 可在高级别肿瘤中积累，阻碍 CD8⁺ T 细胞激活，降低对奥希替尼的反应 。而用 STING 激动剂 MSA - 2 重编程 TAMs，可重振抗肿瘤免疫反应，与奥希替尼联合使用实现持续的肿瘤抑制 。此外，抗 TGF-β/PD - L1 双特异性抗体 YM101 在免疫荒漠模型中的抗肿瘤活性有限，而新型口服 STING 激动剂 MSA - 2 可激活先天免疫系统，与 YM101 联合使用有望克服免疫治疗耐药 。同时，激活 STING 通路还可逆转免疫抑制性 TME 。在 PTEN 缺陷的高级别卵巢肿瘤小鼠模型中，外源性激活 STING 联合化疗可延长小鼠生存期，将腹腔内源自 PTEN 缺陷腹水的 M2 巨噬细胞转化为 M1 巨噬细胞，并恢复 CD8⁺ T 细胞的激活 。
5. 促进 NK 细胞抑制肿瘤转移：巨噬细胞的先天免疫反应在肿瘤发生中起着关键作用，但巨噬细胞 STING 信号在重塑 TME 以抑制肿瘤方面的作用和机制尚不完全清楚 。研究发现，巨噬细胞 STING 信号可通过 4 - 1BBL/4 - 1BB 共刺激促进 NK 细胞介导的结直肠癌（CRC）肝转移抑制 。在肿瘤组织和肝内巨噬细胞中，STING 通路的激活上调，激活的 STING 导致巨噬细胞分泌 IL - 18 和 IL - 1β，分别诱导巨噬细胞表达 4 - 1BBL 和 NK 细胞表达 4 - 1BB，增强 NK 细胞的抗肿瘤能力 。此外，MC38 激活的巨噬细胞 NLRP3 信号在 STING 缺失时受到抑制，髓系 NLRP3 缺陷会促进肿瘤负荷增加并抑制 NK 细胞激活 。这表明 STING 可增强 NLRP3 诱导的巨噬细胞 IL - 18 和 IL - 1β 产生，通过 4 - 1BBL/4 - 1BB 共刺激优化 NK 细胞的抗肿瘤作用。
6. 与其他信号通路的相互作用：虽然 TAMs 中的 STING - I 型 IFN 信号在有效的抗肿瘤免疫中至关重要，但 STING 激动剂作为单一疗法在临床试验中的疗效有限 。研究发现，蛋白磷酸酶 2A（PP2A）及其特定的 B 调节亚基 Striatin 4（STRN4）对巨噬细胞中的 STING - I 型 IFN 信号具有负调节作用 。STRN4 调节 Hippo - Yes 相关蛋白（Hippo - YAP）通路，Hippo 激酶哺乳动物 STE20 样蛋白激酶（MST1/2）是 YAP 和具有 PDZ 结合基序的转录共激活因子（TAZ）的负调节因子，对 STING 激活至关重要 。STRN4 与 PP2Ac 结合使 MST1/2 去磷酸化，稳定 YAP/TAZ，拮抗 STING 激活 。在 GBM 中，TAMs 中 YAP/TAZ 表达显著高于非肿瘤巨噬细胞，巨噬细胞中 PP2A/STRN4 缺陷可降低 YAP/TAZ 表达，使 TAMs 对 STING 刺激更敏感 。因此，PP2A/STRN4 - Hippo - YAP/TAZ 信号轴在调节 TAMs 中的 STING - I 型 IFN 信号中起关键作用，靶向该通路有望通过与其他 STING 激活策略联合促进抗肿瘤免疫 。此外，氧化应激诱导的铁死亡和巨噬细胞介导的炎症在多种肝脏疾病中起重要作用 。研究表明，肝细胞铁死亡导致的氧化 DNA 损伤可促进巨噬细胞 STING 激活，进而促进肝脏疾病发展；抑制铁死亡可减弱巨噬细胞 STING 激活，减轻肝损伤、肝纤维化和肿瘤负荷 。这表明 Hippo - YAP/TAZ 信号通路和氧化应激介导的铁死亡均可调节 TAMs 的 STING 信号，除了直接激活 STING 信号外，关注与其他信号通路的相互作用为调节巨噬细胞 STING 激活提供了更多选择。

四、靶向 cGAS-STING 通路重编程 TAMs 的策略

（一）传统 cGAS-STING 通路调节剂

cGAS-STING 通路作为免疫治疗的主要靶点，可促进先天免疫和特异性免疫，发挥抗肿瘤作用 。传统的 cGAS-STING 通路调节剂包括 STING 激动剂和拮抗剂。

1. STING 激动剂治疗肿瘤：STING 激动剂可刺激 cGAS-STING-IFN 通路，引发全身促炎反应以消除肿瘤，因此受到广泛关注 。目前开发的 STING 激动剂包括环二核苷酸 STING 激动剂、非核苷酸小分子 STING 激动剂和 cGAS 激动剂 。环二核苷酸 STING 激动剂包括天然环二核苷酸（CDNs）及其衍生物，但 CDNs 的负电荷、亲水性和不稳定性限制了其细胞质递送效率，使其不适合临床应用；部分化学修饰的 CDN 衍生物虽具有增强的亲脂性和稳定性，显示出一定的药用潜力，但大多仍处于临床前试验阶段 。非核苷酸小分子 STING 激动剂具有优越的药理特性，能更有效地穿透细胞质 。研究表明，肌肉注射下一代 STING 激动剂 BMS - 986,301 与瘤内注射在诱导效应 T 细胞反应和抗肿瘤疗效方面相当，支持了 STING 激动剂全身给药治疗肿瘤的临床开发 。STING 激动剂还可作为免疫检查点阻断（ICB）疗法和放疗的佐剂，目前已开展多项临床前试验评估其单独使用或与 ICB 联合使用的治疗效果和潜在不良反应 。然而，有证据表明，高剂量局部给药时 STING 激动剂的疗效可能会降低，且细胞质 DNA 的不稳定性也限制了其在体内的广泛应用 。
2. STING 拮抗剂治疗肿瘤：STING 拮抗剂，如共价 STING 抑制剂，也可能具有抗癌效果 。目前，虽然已认识到染色体不稳定的基因组和表型指标可用于区分可能从 STING 抑制或激活中获益的患者，但仍需进一步研究和临床前试验来明确 STING 激动剂或拮抗剂在不同肿瘤类型和阶段的应用价值 。肿瘤细胞的染色体不稳定常导致微核形成，微核可慢性激活 cGAS-STING 通路并依赖该通路存活，这为在晚期肿瘤中使用 STING 拮抗剂提供了理论依据 。

（二）新型策略

1. 降低 TAMs 中 STING 激活阈值：STING 激动剂在临床应用中未能取得理想的抗肿瘤效果，可能是由于免疫细胞中 STING 激活的生理阈值较高，TME 中内源性 cGAMP 水平也可能是影响因素之一 。研究发现，激活的 CD4⁺ T 细胞来源的细胞外囊泡（EVs）可预处理巨噬细胞，增强其对微量 cGAMP 的反应性 。这种预处理机制有助于快速、强烈地诱导细胞因子产生，使肿瘤对亚最佳剂量的 STING 激动剂更敏感，有效控制肿瘤发展 。含有 IFNγ 的 EVs 可使巨噬细胞对 STING 更敏感，重塑免疫抑制性 TME，增加免疫细胞对 TME 中低浓度 STING 激动剂的敏感性，支持 STING 激活 。尽管 STING 激动剂作为抗肿瘤治疗的临床试验结果仍不确定，但相关临床开发仍在
继续积极开展，激活免疫细胞来源的 EVs 有望成为一种有前景的新型治疗途径，尤其是与 ICB 或其他促进肿瘤内 cGAMP 产生的治疗方法（如放疗或化疗）联合使用时。
2. 基于二氧化锰（MnO?）的纳米颗粒（NPs）调节 STING 激活：STING 激动剂的临床试验显示出有限的抗肿瘤效果，并存在剂量依赖性不良反应，如炎症损伤和细胞毒性 。金属离子如 Mn2?可参与类 Fenton 反应，从内源性 H?O?产生羟基自由基（?OH），诱导肿瘤细胞氧化应激，同时促进 TAMs 向 M1 表型极化 。此外，Mn2?还可增强 STING 激活，有望增强抗肿瘤免疫反应 。例如，Mn2?可激活 STING 通路，促进人和小鼠 DC 的成熟 。研究表明，Mn2?联合抗 TGF-β/PD-L1 双特异性抗体 YM101 治疗具有更强的抗肿瘤效果和更广泛的抗肿瘤谱 。然而，游离 Mn2?的给药可能对正常组织产生副作用。为此，具有在 TME 中响应 H?/ 谷胱甘肽（GSH）降解特性的 MnO?纳米片或 NPs 被开发出来 。研究人员构建了多功能仿生 NPs（HM-BPT），其利用 pH 敏感的肿瘤靶向性杂交膜包裹 MnO?NPs，用于递送谷氨酰胺代谢抑制剂 BPTES 。在 4T1 异种移植模型中，HM-BPT 治疗显著抑制肿瘤生长，促进 CTL 浸润，诱导巨噬细胞向 M1 表型极化并激活 STING 通路 。此外，HM-BPT NPs 在 TME 中降解，释放 BPTES 的同时产生 Mn2?和 O?，增加肿瘤内 CTL 浸润，减少调节性 T 细胞（Tregs）等免疫抑制细胞的数量，显著抑制肿瘤 。同时，四面体 DNA 纳米结构（TDNs）也显示出在促进 STING 激活和 M1 极化方面的潜力，且与 MnO?结合可增强其抗肿瘤效果 。
3. 细胞来源的线粒体 DNA 诱导 STING 激活重置抗肿瘤免疫：线粒体损伤相关分子模式（mtDAMPs）包括蛋白质、脂质、代谢物和 DNA 等，具有多种免疫调节功能 。其中，细胞来源的线粒体 DNA（mtDNA）作为一种 mtDAMP，是先天免疫系统的激活剂 。在多发性骨髓瘤（MM）中，骨髓（BM）微环境中细胞间的相互作用对疾病的发生和发展至关重要 。研究发现，BM 巨噬细胞可通过 STING 感知 MM 细胞来源的 mtDAMPs，抑制 STING 可降低 MM 肿瘤负荷 。此外，MM 来源的 mtDAMPs 可诱导 BM 巨噬细胞中趋化因子特征增加，抑制其作用可能导致 MM 细胞从 BM 中逸出 。肿瘤细胞释放的 mtDNA 可激活巨噬细胞的 STING 信号通路 。植物来源的纳米囊泡（PDNVs）在跨物种相互作用中发挥重要作用 。研究人员从青蒿中分离纯化出类似外泌体的纳米颗粒（ADNVs），发现其中包裹的植物来源 mtDNA 是主要的效应分子 。ADNVs 将植物来源 mtDNA 递送至 TAMs 后，可诱导 cGAS-STING 激活，促进抗肿瘤巨噬细胞的转化，并显著增强程序性死亡配体 1（PD-L1）抑制剂在荷瘤小鼠中的疗效 。这揭示了一种跨物种相互作用，即纳米囊泡递送的植物来源 mtDNA 可刺激哺乳动物免疫细胞中的免疫刺激信号，在重置抗肿瘤免疫反应和促进肿瘤根除方面可能发挥关键作用。


五、未来展望与结论



肿瘤的发展涉及多种机制，包括未解决的病理炎症和代谢紊乱等 。TAMs 在肿瘤免疫治疗中具有重要意义，影响先天免疫和特异性免疫 。作为 TME 中的主要浸润细胞，TAMs 可根据不同刺激极化为 M1 或 M2 表型，靶向调控 TAMs 以恢复免疫平衡是一种有前景的抗肿瘤策略 。cGAS 和 STING 具有独特且独立的功能，cGAS-STING 通路在激活抗肿瘤免疫治疗中的先天免疫和特异性免疫方面起着关键作用 。单核细胞尤其是巨噬细胞是人体通过该通路产生 I 型 IFN 的主要来源，因此研究 cGAS-STING 在 TAMs 中的作用及其对 TME 的影响至关重要 。


许多研究关注 cGAS-STING 通路在肿瘤中的双刃剑效应，其既可以诱导抗肿瘤免疫反应，又对某些肿瘤的发展和增殖有显著影响 。cGAS-STING 通路的不同元件能够在 TME 中跨细胞边界转移，影响 TME，对肿瘤进展产生不同作用 。因此，需要进一步研究 cGAS-STING 在调节 TME 中的双刃剑效应。基于上述作用，研究 TME 中最常见的 APCs——TAMs 中的 cGAS-STING 通路，有助于 STING 激动剂或拮抗剂在增强抗肿瘤免疫治疗中的应用。


本文总结了 cGAS-STING 在 TAMs 中的调节作用，包括调节 TAM 介导的抗原呈递、吞噬作用，增强 TAMs 的抗增殖和促凋亡作用，逆转化疗耐药和免疫抑制性 TME，以及促进 NK 细胞抑制肿瘤转移等 。这些作用凸显了 cGAS-STING 在调节 TAMs 功能方面的关键作用，为靶向 cGAS-STING 通路重编程 TAMs 奠定了基础。


更重要的是，为增强抗肿瘤免疫治疗，有必要探索多种靶向 cGAS-STING 通路重编程 TAMs 的策略，如降低 TAMs 中 STING 激活阈值、制备基于 MnO?的 NPs 调节 STING 激活、利用细胞来源的 mtDNA 诱导 STING 激活重置抗肿瘤免疫以及关注与其他信号通路的相互作用等 。尽管 cGAS-STING 激动剂和拮抗剂的开发仍处于早期阶段，但进一步的基础研究和临床前试验对于靶向 cGAS-STING 通路重编程 TAMs 具有重要意义，有望为抗肿瘤免疫治疗带来新的突破。