MAZ 通过 LAMA5/STAT3 轴促进胃癌进展：潜在治疗新靶点

为探究 LAMA5 在胃癌中的作用机制，研究人员发现 MAZ 通过 LAMA5/STAT3 轴促进胃癌进展，为治疗提供新靶点。

　　《MAZ-mediated LAMA5 transcription activation promotes gastric cancer progression through the STAT3 signaling》这篇论文发表在《Functional & Integrative Genomics》杂志上。

在全球范围内，胃癌（Gastric cancer，GC）是一种严重威胁人类健康的恶性肿瘤。它在癌症相关死亡率中位居第四，发病率位列第五。尽管化疗、靶向治疗和免疫治疗等系统性疗法不断发展，但胃癌患者的预后仍然很差，预计到 2040 年，其全球负担将增加 62% 。因此，深入了解胃癌发展的机制并开发更有效的治疗策略迫在眉睫。

在此背景下，山东第一医科大学附属山东省立医院的研究人员开展了相关研究。他们聚焦于层粘连蛋白亚基 α-5（Laminin subunit alpha-5，LAMA5）和 Myc 相关锌指蛋白（Myc-associated zinc finger protein，MAZ）在胃癌中的作用机制，旨在寻找新的治疗靶点，为改善胃癌患者的预后提供理论依据。

研究人员采用了多种关键技术方法来开展研究。细胞实验方面，通过细胞转染技术，用 sh - NC、sh - LAMA5 等多种慢病毒载体感染胃癌细胞，构建稳定细胞系；运用 CCK - 8、克隆形成、EdU、流式细胞术、划痕实验和 Transwell 实验，分别检测细胞的增殖、克隆形成、活力、凋亡、迁移和侵袭能力。动物实验上，将感染后的细胞接种到 BALB/c 小鼠皮下，建立小鼠异种移植瘤模型，定期测量肿瘤体积，实验结束后获取肿瘤组织并称重。此外，还利用 RNA 提取、逆转录（RT）和定量聚合酶链反应（RT - qPCR）检测基因表达水平；采用蛋白质免疫印迹（Western blot）分析蛋白表达；运用染色质免疫沉淀（ChIP）和双荧光素酶报告基因分析，探究转录因子与基因启动子的结合及对启动子活性的影响。

研究结果如下：

1. LAMA5 在胃癌中的表达及预后意义：通过对多个胃癌相关数据集分析发现，LAMA5 在胃癌组织中高表达。生存分析显示，高表达 LAMA5 的患者五年生存率显著低于低表达患者。在人胃癌细胞系 AGS 和 HGC27 中，LAMA5 的表达水平也明显高于人胃上皮细胞 GES1。这表明 LAMA5 的高表达与胃癌患者的不良预后密切相关。
2. LAMA5 对胃癌细胞恶性行为的影响及机制：敲低 LAMA5 后，胃癌细胞的增殖、迁移和侵袭能力显著下降，同时细胞凋亡增加。进一步研究发现，LAMA5 可激活信号转导和转录激活因子 3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）信号通路，沉默 LAMA5 会抑制 STAT3 的磷酸化以及 Bcl - x_L和 c - Myc 的蛋白表达，而 STAT3 激活剂 Colivelin 可逆转这些抑制作用。这说明 LAMA5 通过激活 STAT3 信号通路促进胃癌进展。
3. MAZ 对 LAMA5 的转录调控作用：预测并筛选出 MAZ 可能是 LAMA5 的转录因子。实验证实，MAZ 在胃癌细胞中高表达，敲低 MAZ 可显著降低 LAMA5 的 mRNA 和蛋白表达。ChIP 实验表明 MAZ 能与 LAMA5 启动子结合，双荧光素酶报告基因分析显示敲低 MAZ 会抑制 LAMA5 启动子活性，且突变结合位点后该抑制作用消失。这表明 MAZ 可转录激活 LAMA5。
4. MAZ 对胃癌细胞生长的影响及体内验证：体内实验显示，敲低 MAZ 可抑制胃癌细胞在小鼠体内的生长，使肿瘤体积减小、重量减轻，同时 Ki - 67 蛋白表达降低，细胞凋亡率增加。这表明 MAZ 在体内也对胃癌细胞的生长起到促进作用。
5. LAMA5 对 MAZ 抑制胃癌细胞作用的影响：过表达 LAMA5 可逆转敲低 MAZ 对胃癌细胞增殖、迁移、侵袭和凋亡的抑制作用，在体内也能增强肿瘤的生长，增加 STAT3 的磷酸化以及 Bcl - x_L和 c - Myc 的蛋白表达。这进一步证实了 MAZ 通过诱导 LAMA5 表达和激活 STAT3 信号通路在胃癌中发挥致癌作用。

研究结论和讨论部分指出，该研究揭示了 LAMA5 在胃癌进展中的重要作用，确定了 MAZ/LAMA5/STAT3 轴的存在。这一发现为胃癌的治疗提供了新的潜在靶点，基于抑制该轴的治疗策略有望成为治疗胃癌的有效方法。然而，研究也存在一些局限性，如未深入探讨该轴在胃癌发生发展过程中的其他调控机制，以及在不同临床病理特征患者中的差异等。未来需要进一步的研究来深入了解这些问题，为胃癌的精准治疗提供更坚实的理论基础。