绿原酸（Cga）或成吡咯里西啶生物碱（PAs）肝损伤 “克星”，SIRT1/FXR 通路或是关键 “钥匙”

研究人员为探究 Cga 对 PAs 诱导肝损伤的保护作用，经实验发现 Cga 可激活 SIRT1/FXR 通路，或能治疗该肝损伤。

　　# 绿原酸抗吡咯里西啶生物碱肝损伤研究解读：探寻护肝新希望
在大自然的 “药库” 中，植物成分常常为人类健康带来惊喜。然而，植物中的吡咯里西啶生物碱（Pyrrolizidine alkaloids，PAs）却像是隐藏的 “暗箭”，给肝脏健康带来巨大威胁。PAs 广泛存在于众多植物中，当人们误食含有 PAs 的植物后，可能会引发严重的肝损伤，其中急性暴露会导致肝脏窦状隙阻塞综合征（Hepatic sinusoidal obstruction syndrome，HSOS），出现肝肿大、腹水、高胆红素血症等症状，严重影响患者的生活质量，甚至危及生命。据统计，全球已有超过 15,000 起 PA 中毒事件，在中国，HSOS 的主要来源之一便是食用菊三七（Gynura japonica）。此前研究发现，菊三七导致肝损伤的机制与破坏胆汁酸稳态有关，胆汁酸在肝脏和外周循环中以结合和游离形式存在，对维持肝脏正常功能至关重要，但 PAs 会干扰胆汁酸的代谢过程，加重肝脏损伤。因此，寻找有效的治疗方法来应对 PAs 诱导的肝损伤迫在眉睫。

为了解决这一难题，上海中医药大学的研究人员开展了一项关于绿原酸（Chlorogenic acid，Cga）对 PAs 诱导肝损伤保护作用的研究，该研究成果发表在《Chinese Medicine》上。研究人员通过一系列实验，深入探究 Cga 的护肝机制，为 PAs 肝损伤的治疗带来了新的希望。

在研究过程中，研究人员采用了多种关键技术方法。首先，建立了小鼠急性肝损伤模型，用菊三七总生物碱提取物（TA）诱导小鼠肝损伤，以此模拟人类因摄入 PAs 导致的肝损伤情况。然后，运用 RNA 测序技术，分析不同处理组小鼠肝脏组织中基因表达谱的变化，从而全面了解 Cga 对胆汁酸相关基因表达的影响。同时，利用 Western blotting 技术，检测相关蛋白的表达水平，直观呈现 Cga 对 PAs 诱导肝损伤过程中蛋白变化的调控作用。此外，还通过免疫沉淀（IP）等实验，进一步探究相关信号通路的调控机制。

Cga 减轻 PAs 诱导的体内肝损伤

研究人员给雄性 C57BL/6J 小鼠灌胃 TA，随后给予不同浓度的 Cga。通过生化分析发现，接受 Cga 处理的小鼠血清中丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）和总胆汁酸（TBA）水平降低。H&E 染色结果显示，Cga 高剂量（40mg/kg 和 80mg/kg）能有效减轻肝内出血、肝细胞坏死等病理变化，表明 Cga 在体内对 PAs 诱导的肝损伤具有保护作用。

Cga 改善 PAs 诱导的肝损伤中胆汁酸稳态失衡

胆汁酸稳态失衡是 PAs 诱导急性肝损伤的主要原因之一。研究人员对小鼠肝脏组织进行转录组测序和胆汁酸代谢谱分析。结果显示，TA 处理的小鼠胆汁酸相关基因表达下调，而 Cga 处理后这些基因表达上调。同时，Cga 降低了血清、肝脏和回肠中的总胆汁酸含量，并改变了粪便中胆汁酸水平，表明 Cga 可通过调节胆汁酸代谢改善 PAs 诱导的肝损伤。

Cga 通过激活 FXR 改善 PAs 诱导的胆汁酸稳态失衡

法尼醇 X 受体（Farnesoid X receptor，FXR）在维持胆汁酸稳态中起关键作用。研究人员通过 qRT-PCR 和 Western blotting 检测发现，TA 处理降低了 FXR 及其下游靶基因的 mRNA 和蛋白表达水平，而 Cga 处理可有效逆转这些变化，说明 Cga 通过激活 FXR 来恢复 PAs 破坏的胆汁酸稳态。

敲除 Fxr 阻断了 Cga 对 PAs 诱导肝损伤的有益作用

研究人员对比野生型（WT）小鼠和 Fxr 基因敲除（Fxr-KO）小鼠发现，Cga 无法减轻 Fxr-KO 小鼠因 PAs 诱导的血清 ALT、AST 和 TBA 水平升高，也不能改善肝细胞坏死和肝内出血情况，且 Cga 对 Fxr-KO 小鼠胆汁酸相关基因的表达无影响，这表明 FXR 激活是 Cga 改善 PAs 诱导肝损伤的关键因素。

Cga 通过激活 SIRT₁/FXR 通路减轻 PAs 诱导的肝损伤

Sirtuin 1（SIRT₁）参与 FXR 活性的调节。研究发现，PAs 暴露降低了小鼠肝脏中 SIRT₁的表达，而 Cga 处理可增加其表达。IP 实验表明，Cga 增强了 SIRT₁介导的 FXR 去乙酰化。此外，使用 SIRT₁抑制剂 EX 527 后，Cga 的护肝作用被阻断，进一步证实 SIRT₁/FXR 通路在 Cga 减轻 PAs 诱导肝损伤中起重要作用。

研究结论表明，Cga 可通过激活 SIRT₁/FXR 信号通路减轻 PAs 诱导的肝损伤，这为 PAs 介导的肝毒性提供了一种潜在的有效治疗方法，也为相关肝脏疾病的药物研发开辟了新的方向。然而，该研究也存在一定局限性，例如 Cga 是否直接激活 SIRT₁尚不明确，且研究结果需在 PA-HSOS 患者中进一步验证。但无论如何，这项研究为肝脏健康领域的研究点亮了一盏明灯，期待未来能基于此开展更多深入研究，为临床治疗 PAs 诱导的肝损伤带来切实有效的方案，守护人们的肝脏健康。