重大发现！FSP1 或成转移性胃癌治疗新靶点

研究针对胃癌腹膜转移难题，发现 GPD1/1L 调控脂质滴积累，增强 FSP1 抗铁死亡能力，意义重大。

　　

在癌症的世界里，胃癌是一位 “狠角色”。它在全球恶性肿瘤的舞台上，发病率稳居前五，死亡率更是跻身前三甲。2020 年，全球新增胃癌患者超 100 万，近 76.9 万人因此失去生命。早期胃癌若能被发现，患者 5 年生存率超 90% ，可它就像个 “隐身侠”，初期症状隐匿，公众对筛查又不够重视，导致很多患者确诊时已到晚期，癌细胞发生了腹膜转移，此时 5 年生存率骤降至不足 20%。

为了攻克这一难题，广州医科大学的研究人员踏上了探索之旅。他们的研究成果发表在《Cell Communication and Signaling》杂志上，为转移性胃癌的治疗带来了新希望。

研究人员采用了多种技术方法。通过 CRISPR-Cas9 基因编辑技术构建基因敲除细胞系，探究基因功能；运用免疫印迹（Western blotting）技术检测蛋白表达水平；借助脂质组学（Lipidomics）分析脂质代谢变化；利用动物实验评估肿瘤细胞在体内的转移能力。

研究结果如下：

1. 锚定非依赖生长诱导胃癌细胞铁死亡：研究人员将胃癌细胞进行悬浮培养，模拟其在体内脱离细胞外基质的状态。结果发现，与正常贴壁生长的细胞相比，悬浮培养的 BGC823、SGC7901、AGS 和 HGC27 细胞内 NADPH 和 GSH 生成减少，脂质过氧化水平显著升高，丙二醛（MDA，脂质过氧化的标志物）含量增加，细胞死亡增多。而铁死亡抑制剂 Lip-1 和 Fer-1 能够有效减轻细胞死亡，这表明锚定非依赖生长可诱导胃癌细胞发生铁死亡，抑制铁死亡能增强胃癌细胞的悬浮生长能力。

2. 脂质滴减轻胃癌细胞悬浮生长时的铁死亡：研究人员观察到，胃癌细胞在悬浮培养后，中性脂质在脂滴中大量积累，三酰甘油（TAG）水平显著上升。通过脂质质谱分析发现，细胞内多不饱和脂肪酸（PUFAs）主要存在于 TAG 中，在磷脂中含量较低，这暗示脂滴可能在减轻脂质过氧化中发挥作用。进一步实验表明，油酸（OA）或脂肪细胞共培养诱导脂滴积累后，能减轻悬浮培养导致的细胞死亡和脂质 ROS 水平升高，还能抑制由 RSL3 诱导的铁死亡以及脂质 ROS 的产生。

3. GPD1/1L 介导脂质滴积累赋予铁死亡抗性：研究人员对参与甘油三酯合成的关键酶进行检测，发现悬浮培养条件下，BGC823 和 SGC7901 细胞中 GPD1 和 GPD1L 显著上调，OA 处理也能诱导其表达增加。利用 CRISPR/Cas9 系统构建 GPD1 和 GPD1L 双敲除细胞系后，细胞在悬浮培养时甘油三酯合成和脂滴形成能力下降，脂质过氧化水平和 4-HNE（脂质过氧化的终产物）水平升高，OA 对细胞活力的保护作用减弱，对铁死亡诱导剂 RSL3 的敏感性增加。这表明 GPD1 和 GPD1L 在脂滴形成中起重要作用，并且参与调节胃癌细胞对铁死亡的抗性。

4. 积累的脂质滴抑制 FSP1 的泛素化：研究发现，OA 或脂肪细胞共培养可使胃癌细胞中 FSP1 表达显著上调，且部分 FSP1 定位于脂滴表面。qPCR 检测显示，脂滴积累对 FSP1 mRNA 水平影响不大。进一步研究发现，脂质滴可能通过抑制 FSP1 的泛素化，减少其蛋白酶体降解，从而增加 FSP1 蛋白水平。

5. 抑制 FSP1 增强胃癌细胞铁死亡：使用 FSP1 抑制剂 iFSP1 处理细胞，结果显示，FSP1 抑制可显著消除 OA 诱导的胃癌细胞铁死亡抗性。FSP1 基因敲除细胞系在悬浮生长时脂质过氧化水平升高，细胞活力下降，对 RSL3 诱导的铁死亡敏感性增加；而 FSP1 过表达细胞系则表现出增强的细胞活力和降低的脂质过氧化水平，对 RSL3 诱导的铁死亡敏感性降低。这表明抑制 FSP1 会加剧胃癌细胞的铁死亡。

6. 敲除 FSP1 减少胃癌细胞体内腹膜转移：将敲除 FSP1 的胃癌细胞和对照细胞分别注射到裸鼠腹腔中。结果发现，FSP1 敲除显著减少了小鼠肠壁上肠系膜转移结节的形成。组织学检查显示，FSP1 缺失导致细胞增殖标志物 Ki-67 水平降低，脂质过氧化标志物 4-HNE 水平升高，这与体外实验结果一致。

研究结论表明，GPD1/1L 调节脂质滴积累，脂质滴通过抑制 FSP1 的泛素化，增强胃癌细胞对铁死亡的抗性，促进腹膜转移。这一发现揭示了脂质代谢重编程与铁死亡之间的重要关系，为胃癌腹膜转移的防治提供了新的潜在靶点。不过，研究也存在一定局限性，未来需要进一步通过体内实验和更多抑制剂研究，深入探究铁死亡在细胞死亡过程中的作用机制。