综述：肠道微生物群作为抗癌治疗的新靶点：从机制到调节方法

肠道微生物群与癌症关系密切，可作抗癌治疗靶点，本文综述其作用机制及调节手段。

　　

肠道微生物群：人体 “第二基因组”

胃肠道是人体最大的微生物储存库，其中的肠道微生物群被誉为 “第二基因组”。从出生开始，人类肠道微生物群系统逐渐建立，约 3 岁时完成定植，包含至少 1000 种细菌，与宿主共生，对人体细胞代谢、消化吸收和免疫调节等方面有着重要影响。

肠道微生物群的失衡与多种疾病相关，包括高血压、阿尔茨海默病、炎症性肠病以及癌症等。近年来，微生物组（包括肠道微生物组）失衡对癌症的发生、发展和治疗反应的影响逐渐成为研究热点。

肠道微生物群在癌症诊断和预后中的指导意义

越来越多的研究探索肠道微生物群及其代谢物作为癌症生物标志物的潜力。在结直肠癌（CRC）中，具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）是重要的生物标志物。多项研究表明，肠道中高含量的具核梭杆菌与 CRC 患者术后预后不良相关，其分泌的 FadAc 是 CRC 细胞增殖的主要毒力因子。通过检测粪便微生物 DNA 标志物，如具核梭杆菌等，可辅助 CRC 的诊断和筛查，且与粪便免疫化学测试（FIT）相结合能显著提高诊断性能。

除 CRC 外，肠道微生物群在其他癌症的诊断和预后中也发挥着作用。在肺癌中，肺癌小鼠的粪便微生物群在神经递质相关的宏基因组潜力方面与健康小鼠存在差异，这有助于早期诊断和疗效预测。在食管癌中，普雷沃菌属（Prevotella）、阿利斯泰菌属（Alistipes）等可能通过调节吲哚及其衍生物的合成促进食管鳞状细胞癌（ESCC）的发生，可作为诊断生物标志物。在乳腺癌中，肠道微生物群产生的 β - 葡萄糖醛酸酶（β -glucuronidase）通过肠肝循环影响非卵巢来源雌激素水平，消除该酶可降低乳腺癌风险，其可作为临床预测乳腺癌的生物标志物。在肝癌中，特定的肠道微生物群组成和代谢物可预测免疫治疗的疗效和患者的生存情况 。

肠道微生物群在抗癌免疫治疗中的作用

肠道是人体免疫活动的重要场所，约 70% 的免疫细胞存在于此。肠道微生物群可调节抗肿瘤免疫，影响癌症免疫治疗效果，尤其是免疫检查点抑制剂（ICIs）的疗效。

多种微生物可增强 ICIs 的反应性，如厚壁菌门（Firmicutes）、拟杆菌门（Bacteroides）等。在黑色素瘤治疗中，未使用抗生素的患者接受抗 PD - 1/PD - L1 治疗时，生存率更高，且其肠道微生物群多样性更高。嗜黏蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）能诱导淋巴瘤小鼠产生免疫球蛋白 G1（IgG1）抗体和抗原特异性 T 细胞反应，显著增强 PD - 1 抑制剂的疗效。在结直肠癌小鼠模型中，IL - 2 与嗜黏蛋白阿克曼菌联合使用可增强抗肿瘤免疫监测，提高治疗效果。

对于抗 CTLA - 4 治疗，伯克霍尔德菌目（Burkholderiales）等微生物可通过激活 IL - 12 依赖的 Th1 免疫反应促进抗肿瘤作用。此外，拟杆菌属（Bacteroides）在黑色素瘤患者中也显示出增强 CTLA - 4 阻滞剂治疗效果的潜力。然而，免疫治疗常伴随免疫相关不良事件，如肠道炎症等，脆弱拟杆菌（Bacillus fragilis）的定植可改善相关免疫治疗的毒性和副作用。

在 CD19 靶向嵌合抗原受体（CAR） - T 细胞疗法中，肠道微生物群同样发挥着作用。治疗前使用广谱抗生素与不良预后相关，而双歧杆菌（Bifidobacterium）、瘤胃球菌属（Ruminococcus）等微生物与 CAR - T 疗法疗效相关。短链脂肪酸（SCFAs）等微生物代谢物可增强 CAR - T 细胞的抗肿瘤活性。

肠道微生物群在癌症化疗中的双重作用

化疗是癌症常用治疗手段，但约 50% 的患者对化疗无反应，肠道微生物群在化疗反应中起着关键作用。

一方面，肠道微生物群可促进化疗药物的疗效并控制化疗并发症。例如，幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）等微生物可抑制肠道上皮细胞中谷胱甘肽过氧化物酶（GPX - 1 和 GPX - 2）的功能，使癌症小鼠对化疗更敏感。口服植物乳杆菌（Lactobacillus plantarum）NCU116 可增加小鼠肠道中乳酸菌和双歧杆菌数量，提高短链脂肪酸水平，改善环磷酰胺（CTX）介导的肠道黏膜损伤，调节肠道屏障功能和代谢，增强化疗效果。顺铂与益生菌联合使用可提高癌症小鼠的抗癌治疗反应。

另一方面，肠道微生物群也可能导致化疗耐药和毒副作用。某些肠道微生物，如变形杆菌属（Proteus），可刺激对常用抗癌药物的耐药性。具核梭杆菌可诱导结直肠癌对奥沙利铂和 5 - 氟尿嘧啶（5 - FU）的耐药，其机制包括过表达 GPX4、激活 TLR 和刺激相关 microRNA 表达等 。大肠杆菌（Escherichia coli）中的二氢嘧啶脱氢酶可将 5 - FU 转化为无活性的二氢氟尿嘧啶，降低化疗效果。

肠道微生物群与癌症放疗的关系

放疗是肿瘤的重要治疗方法，但会对胃肠道上皮细胞等造成损伤，影响患者生活质量。肠道微生物群对癌症放疗的毒性和副作用有着重要影响。

乳酸菌属（Lactobacillus）中的鼠李糖乳杆菌（Lactobacillus rhamnosus）可调节 TLR - 2/MyD88 信号转导机制，迁移间充质干细胞保护肠道免受辐射损伤。富集的毛螺菌科（Lachnospiraceae）和肠球菌科（Enterococcaceae）可通过其下游代谢物丙酸和色氨酸减轻辐射对胃肠道和造血功能的损伤。嗜酸乳杆菌（Lactobacillus acidophilus）、双歧杆菌等也能缓解放疗引起的胃肠道副作用 。

然而，放疗也会导致肠道微生物群紊乱，增加有害菌群，减少有益菌群，进而影响放疗效果和患者健康。例如，放疗可改变产生 SCFAs 的细菌，影响相关疾病的发生发展。放疗引起的肠道微生物群失衡还与放射性肠炎、放疗后疲劳、认知功能障碍以及放射性肺炎和肺纤维化等并发症相关。

粪便微生物群移植在抗癌治疗中的应用

粪便微生物群移植（FMT）是将供体的完整肠道微生物群移植到受体的一种治疗方法，在抗癌治疗中具有重要作用。

FMT 可促进抗癌治疗的疗效。在多种癌症中，如黑色素瘤、结直肠癌和肺癌，FMT 能增强抗 PD - 1 治疗的效果。从对 ICIs 有反应的癌症患者供体进行 FMT，可提高黑色素瘤小鼠对 PD - 1 阻滞剂的敏感性，其机制与嗜黏蛋白阿克曼菌增加 CCR9⁺CXCR3⁺CD4⁺ T 细胞的招募有关。FMT 还能改变肠道菌群，影响局部免疫系统和炎症反应，重编程肿瘤微环境，克服 PD - 1 阻滞剂的耐药性。

FMT 也可控制抗癌治疗相关的并发症。例如，FMT 可有效改善慢性放射性肠炎患者的肠道症状和黏膜损伤，缓解免疫检查点抑制剂治疗癌症患者引起的炎症性肠病，恢复被化疗破坏的肠道菌群组成，减少肠道黏膜炎的发生 。

益生菌在抗癌治疗中的作用

益生菌是一类对宿主有益的活微生物，通过定植人体改变菌群组成，为宿主健康带来益处。在抗癌治疗中，益生菌可作为辅助剂。

预防性和治疗性口服鼠李糖乳杆菌 Probio - M9 在 ICIs 治疗中显示出显著的疗效，可控制肿瘤生长，产生有益代谢物，促进细胞毒性 T 淋巴细胞（CTL）的浸润和激活，抑制肿瘤中的调节性 T 细胞（Tregs），增强免疫治疗反应。嗜酸乳杆菌（Lactobacillus acidophilus）、双歧杆菌（Bifidobacterium）等多种益生菌也在不同癌症治疗中发挥着积极作用，如激活免疫细胞、增强抗肿瘤免疫反应等。

同时，合理使用益生菌可缓解抗癌治疗相关的并发症。例如，嗜酸乳杆菌 LAC - 361 和长双歧杆菌 BB - 536 可缓解盆腔癌患者放疗引起的腹泻；约氏乳杆菌（Lactobacillus johnsoni）可减少结直肠癌患者围手术期的肠道并发症 。

饮食习惯介导的肠道微生物群变化及其对癌症的影响

饮食是影响肠道微生物群的重要因素，长期的饮食结构对肠道微生物群的组成和功能起着关键作用。

膳食纤维在调节肠道微生物群方面发挥着重要作用。补充膳食纤维，如低聚果糖和低聚半乳糖，可改变肠道微生物群组成，增加双歧杆菌和乳酸菌的丰度，代谢产生大量丁酸，抑制结直肠癌。膳食纤维还可延长黑色素瘤患者接受抗 PD - 1 治疗的无进展生存期（PFS），通过调节肠道微生物群在癌症免疫治疗中发挥作用。菠菜富含膳食纤维，可增加肠道微生物群代谢物丁酸的产生，对癌症治疗有益。菊粉是一种天然水溶性膳食纤维，可改善肠道环境，激活全身记忆 T 细胞，增强免疫治疗反应。果胶也能调节肠道微生物群，增强抗肿瘤免疫治疗效果。

此外，其他饮食特征也会影响肠道微生物群和癌症治疗。抗性淀粉可被结肠细菌发酵，具有调节免疫和抗肿瘤等生理功能，与阿拉伯木聚糖结合可增强结直肠癌的抗癌治疗效果。饮食中的蛋白质类型和含量也会影响肠道微生物群，如酪蛋白是乳酸菌和双歧杆菌的生长因子，有利于抗癌治疗。而加工肉中的硝酸盐和无机硫在肠道中经细菌代谢可产生致癌物，增加患癌风险。高盐饮食可改变肠道微生物群，增强 NK 细胞的杀伤能力，提高肿瘤免疫治疗效果；高脂肪 / 高胆固醇饮食则会破坏肠道微生物群的稳定性，损害癌症免疫治疗效果。