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研究人员针对躁狂症机制不明问题,研究 Shank3 过表达小鼠,发现 PTN 调控 qNSC 可改善症状,意义重大。
躁狂症,作为双相情感障碍的显著症状,是一种复杂的精神疾病。想象一下,那些受躁狂症困扰的患者,时而精力过剩、极度兴奋,时而情绪波动、焦虑不安,这不仅严重影响他们的日常生活,还使他们的生活质量大打折扣。尽管科学家们一直在努力探索,但躁狂行为背后的分子机制却依旧迷雾重重。各种环境和遗传因素相互交织,使得确定控制躁狂发展的分子靶点困难重重。
近年来,越来越多的证据表明,异常神经发育与精神疾病的发生密切相关,躁狂症也不例外。其中,SHANK3 基因引起了研究人员的极大关注。它编码的突触支架蛋白对突触的形成和功能至关重要,一旦发生突变或缺失,就可能引发包括自闭症在内的多种神经疾病。有趣的是,研究发现 SHANK3 基因的异常还与双相情感障碍有关,在转基因小鼠中,过表达 SHANK3 会使其出现躁狂样行为。这不禁让人好奇,SHANK3 究竟是如何在神经干细胞(NSC)的调控中发挥作用的呢?它与躁狂症的发生又有着怎样千丝万缕的联系?
为了揭开这些谜团,来自东国大学等机构的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Nature Communications》杂志上,为我们理解躁狂症的发病机制和寻找潜在治疗靶点带来了新的曙光。
在这项研究中,研究人员主要运用了单细胞 RNA 测序(scRNA-seq)、免疫荧光检测、行为学测试等关键技术。他们以 Shank3 过表达的躁狂小鼠模型为研究对象,对其进行深入剖析。
研究人员首先利用 scRNA-seq 技术,对 8 周龄 Shank3 过表达小鼠脑室下区(SVZ)的成体神经发生转录动力学进行研究。通过分析神经干细胞(NSC)的类型和神经发生模式,他们发现 Shank3 过表达小鼠的 qNSC 数量显著增加,而 aNSC 和神经母细胞的数量则明显减少。这一结果表明,Shank3 过表达导致了神经发生的异常,qNSC 的过度休眠可能是其重要原因。进一步的基因集富集分析(GSEA)显示,Shank3 过表达小鼠的 NSC 中,与有丝分裂细胞特征相关的基因呈负富集,这意味着 qNSC 向 aNSC 的转化受到了抑制。
接着,研究人员深入探究了 qNSC 活动增强与 Shank3 过表达之间的关系。借助 CellChat 分析,他们发现 qNSC 之间以及 qNSC 与其他细胞类型之间的相互作用显著增强,其中多效生长因子(PTN)信号通路在这些相互作用中高度富集。进一步研究发现,Shank3 过表达小鼠的 qNSC 中 PTN 表达水平明显升高,且 PTN 表达阳性的 qNSC 数量也有所增加。这表明 PTN 在 Shank3 过表达导致的神经发育异常中可能发挥着关键作用。
为了验证 PTN 在 Shank3 过表达相关躁狂表型和异常神经发生中的作用,研究人员进行了功能验证实验。他们通过向 8 周龄 Shank3 过表达小鼠的侧脑室注射 Ptn-shRNA 来抑制 PTN 表达。结果令人惊喜,抑制 PTN 后,Shank3 过表达小鼠脑内 qNSC 数量减少,aNSC 数量增加,神经发生得到恢复。同时,小鼠的躁狂样社会缺陷症状也得到了明显改善,如运动活性降低、社交能力增强等。这充分证明了 PTN 在 Shank3 过表达小鼠的异常神经发生和躁狂样行为中起着关键作用。
随后,研究人员又使用 TAE684(一种 PTN-ALK 受体抑制剂)对 Shank3 过表达小鼠进行处理。结果发现,TAE684 能够显著增加 aNSC 的数量,减少 qNSC 的数量,恢复正常的神经发生。同时,TAE684 还能改善小鼠的突触功能,纠正兴奋性和抑制性突触活动的失衡,有效缓解小鼠的躁狂样行为。这表明 TAE684 有望成为治疗与 Shank3 相关躁狂症的有效药物。
研究结论表明,异常的 qNSC 活动及其分泌的 PTN 是控制 Shank3 过表达诱导的躁狂发作相关表型的关键靶点。通过抑制 PTN 在 qNSC 中的活动,可以调节异常的神经发生,缓解躁狂症状。这一发现为双相情感障碍和其他以躁狂发作为特征的情绪障碍的治疗开辟了新的方向。
然而,目前仍有一些问题有待进一步研究。例如,虽然研究发现了 PTN 与 Shank3 过表达之间的联系,但具体的分子机制尚不清楚。此外,人类大脑中的成体神经发生与小鼠存在差异,如何将这些研究成果更好地转化应用于人类躁狂症的治疗,还需要更多的探索。
总的来说,这项研究为我们理解躁狂症的发病机制提供了重要线索,为开发更有效的治疗方法奠定了基础。未来,研究人员将继续深入研究,以期攻克躁狂症这一复杂的精神疾病,为患者带来更多的希望。
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