家族性高胆固醇血症中甘油磷脂代谢的新发现：LPA 16:0 或成潜在治疗靶点

研究人员针对家族性高胆固醇血症（FH），研究甘油磷脂代谢，发现 LPA 16:0 影响胆固醇代谢，或可治疗 FH。

　　

一、研究背景：探寻 FH 治疗新方向

在全球范围内，动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）是导致人类发病和死亡的首要原因，而低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的升高则是动脉粥样硬化进展的关键驱动因素。降低 LDL-C 水平能显著减少 ASCVD 的发病和死亡风险，然而，对于严重高胆固醇血症患者，尤其是家族性高胆固醇血症（FH）患者而言，即便接受强效的降脂治疗，仍难以将 LDL-C 水平控制在理想范围。

FH 是一种常染色体显性遗传性疾病，主要由编码 LDL 受体（LDLR）的基因突变引起。根据基因突变的情况，可分为杂合子型 FH（HeFH）和纯合子型 FH（HoFH）。HeFH 较为常见，大约每 300 至 500 人中就有 1 人患病；而 HoFH 则极为罕见，患病率约为 16 万至 30 万分之一。FH 患者的血浆 LDL-C 水平终身显著升高，这使得他们极易过早患上动脉粥样硬化和冠心病，皮肤、肌腱处还可能出现胆固醇沉积形成的黄色瘤，虹膜周围也可能出现角膜弓。

甘油磷脂作为富含胆固醇的脂蛋白以及细胞脂质双层的关键组成部分，其代谢在血脂异常时会发生显著紊乱。一些具有生物活性的甘油磷脂可能参与了遗传与环境因素的相互作用，进而增加了动脉粥样硬化及其并发症的发生风险。此前虽有研究发现 FH 患者血液中部分甘油磷脂代谢物有所改变，但 FH 和非 FH 高胆固醇血症人群全面且精确的甘油磷脂代谢情况仍有待深入探索。在这样的背景下，为了找到改善 FH 患者高胆固醇血症的新方法，研究人员开启了此次研究，该研究成果发表在《Research》上。

二、研究方法：多管齐下探索奥秘

研究人员从北京安贞医院和北京大学第一医院的家族性高胆固醇血症家系队列（FHFC）中招募了 FH 患者，同时选取了非 FH 个体作为对照。其中，非 FH 高胆固醇血症患者和非血脂异常个体来自北京安贞医院。所有参与者均经过严格的筛选和基因检测，以明确是否患有 FH 及相关基因突变情况。

在实验技术方面，研究人员采用了多种方法。首先，利用液相色谱 - 质谱（LC-MS）技术对血浆样本中的 328 种甘油磷脂代谢物进行检测，全面分析不同人群的甘油磷脂谱。其次，运用主成分分析（PCA）、偏最小二乘法判别分析（PLS-DA）等多元统计分析方法，深入挖掘不同组间甘油磷脂的差异特征。此外，通过构建基因缺陷小鼠模型，如 LDLR^-/-小鼠，分别给予不同处理，观察其胆固醇代谢及相关指标的变化，以此探究甘油磷脂在体内的作用机制。

三、研究结果：揭开甘油磷脂的神秘面纱

1. 参与者的人口统计学和临床特征：本研究共纳入 633 例经基因确诊为 LDLR 突变的 FH 患者，其中 HoFH 患者 181 例，HeFH 患者 452 例；同时纳入 112 例非 FH 个体作为对照，以及 382 例非 FH 高胆固醇血症患者。结果显示，HoFH 患者的 LDL-C 水平最高，显著高于 HeFH 患者和非 FH 个体。此外，部分 HoFH 患者有 ASCVD 病史。
2. 血浆甘油磷脂表型：通过 LC-MS 分析发现，FH 患者和非 FH 高胆固醇血症患者的血浆甘油磷脂表型与非 FH 个体存在明显差异。PCA 分析结果表明，HoFH 和 HeFH 患者与非 FH 个体在甘油磷脂表型上有明显的分组分离，但非 FH 高胆固醇血症与非血脂异常组之间的区分并不理想。这意味着 LDLR 基因突变可能导致 FH 患者血浆甘油磷脂发生显著变化。
3. 甘油磷脂特征：进一步分析发现，FH 和非 FH 高胆固醇血症患者的甘油磷脂特征主要由溶血磷脂酸（LPA）亚类的异常所主导。与非 FH 个体相比，HoFH 和 HeFH 患者的总磷脂酰胆碱（PC）、醚键 - PC（PC-O）、溶血磷脂酰胆碱（LPC）、O - 烷基 LPC（LPC-O）、磷脂酸（PA）和 LPA 水平更高；非 FH 高胆固醇血症患者的总 LPA、LPC 和 LPC-O 水平也高于非血脂异常者。在众多差异显著的甘油磷脂中，多种 LPA、LPC 和 LPC-O 在 FH 患者中显著升高，且这些溶血磷脂的改变主要涉及长链脂肪酸，如棕榈酰（16:0）、硬脂酰（18:0）等。
4. LPA 16:0 与胆固醇水平的关联：相关性分析表明，在 FH 人群中，LPA 16:0 与 LDL-C 和总胆固醇（TC）水平呈显著正相关，尤其是在 HoFH 和 HeFH 患者中。在非 FH 高胆固醇血症人群中，虽然只有 LPA 16:0 与 LDL-C 和 TC 有统计学关联，但这也显示出 LPA 16:0 在不同高胆固醇血症人群中的重要性，提示它可能是潜在的代谢标志物。
5. LPA 16:0 对小鼠胆固醇水平的影响：给 LDLR^-/-小鼠和野生型（WT）小鼠喂食含有 LPA 16:0 的饲料后发现，LPA 16:0 能显著升高小鼠血浆和肝脏组织中的 TC 水平，且 LDL-C 水平也明显增加。然而，LPA 16:0 对小鼠体重和血浆甘油三酯（TG）水平无显著影响。在高胆固醇饮食喂养的 LDLR^-/-小鼠中，补充 LPA 16:0 会导致主动脉出现明显的动脉粥样硬化病变。与之对比，补充棕榈酸对 LDLR^-/-小鼠的血脂水平影响较小，这表明 LPA 16:0 在调节血脂方面具有独特作用。
6. 抑制 LPA 16:0 生成的效果：由于 LPAs 主要由自分泌运动因子（ATX）通过水解 LPC 产生，研究人员使用 ATX 抑制剂（GLPG 1690）处理 LDLR^-/-小鼠。结果显示，GLPG 1690 能显著降低小鼠血浆和肝脏中 LPA 16:0 及其他一些 LPAs 的水平，同时降低血浆和肝脏中的 TC 水平，减少 LDL-C 含量，还能降低血浆 TG 水平。这表明抑制 ATX 介导的 LPA 16:0 生成可以改善血脂异常。
7. ATX-LPA 16:0 轴的作用机制：通过转录组学和蛋白质印迹分析发现，LPA 16:0 会抑制参与胆固醇酯水解的 LIPA 基因和促进肝细胞中游离胆固醇排泄的 ABCG8 基因的表达，进而影响胆固醇的排泄。此外，LPA 16:0 还会抑制参与胆汁酸合成的 CYP27A1、CYP7A1 和 CYP39A1 基因的表达，减少肝脏中初级胆汁酸的合成和排泄。而使用 ATX 抑制剂处理后，这些基因的表达水平得到显著逆转。这说明 ATX-LPA 16:0 轴通过影响胆固醇排泄和胆汁酸合成来调节肝脏胆固醇稳态。

四、研究结论与意义：为 FH 治疗带来新希望

本研究首次全面描绘了 FH 和非 FH 高胆固醇血症患者的甘油磷脂代谢表型。研究发现，FH 和非 FH 高胆固醇血症患者的多种溶血磷脂发生显著改变，其中 LPA 16:0 与循环胆固醇水平密切相关。通过小鼠实验证实，抑制 ATX 介导的 LPA 16:0 生成可以有效降低循环胆固醇水平，其机制是调节肝脏胆固醇排泄和初级胆汁酸合成。

这些研究结果为 FH 患者脂质代谢的紊乱提供了新的见解，揭示了 LPA 16:0 在 FH 患者胆固醇代谢中的关键作用，为改善 FH 患者严重高胆固醇血症提供了潜在的干预靶点。未来，针对 LPA 代谢的研究有望开发出更有效的治疗策略，帮助 FH 患者更好地控制血脂水平，降低心血管疾病的发生风险，为 FH 的临床治疗带来新的希望。