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为探究肿瘤线粒体代谢在免疫中的作用，研究人员聚焦黑色素瘤，发现 PD-L1 琥珀酰化影响免疫反应及治疗效果，意义重大。
在肿瘤的世界里，癌细胞就像一群狡猾的 “敌人”，不断进化出各种手段来逃避人体免疫系统的监视和攻击。免疫检查点阻断疗法，如针对程序性死亡蛋白 - 1（PD-1）及其配体 PD 配体 1（PD-L1）的疗法，虽给癌症治疗带来了新希望，显著延长了部分患者的生存期，但仍存在诸多问题。目前，只有 15 - 25% 的患者对这类疗法有积极反应，且约三分之一的初始应答者会复发，这表明人们对免疫检查点通路的机制了解还不够深入，急需寻找预测生物标志物和耐药机制，以提高免疫检查点阻断疗法的疗效。
在此背景下，中南大学的研究人员开展了一项深入研究，相关成果发表在《Nature Genetics》上。这项研究整合了空间转录组学、批量转录组学和蛋白质组学技术，旨在揭示肿瘤代谢与肿瘤免疫之间的神秘联系，尤其是线粒体代谢在其中扮演的角色。
研究人员用到了多种关键技术方法。在实验模型方面，构建了多种小鼠肿瘤模型，如黑色素瘤（B16F10、B16F10 - OVA）、结肠癌（MC38）和肺癌（LLC）模型，用于观察肿瘤生长和免疫反应。在样本队列上，收集了 45 例接受抗 PD - 1 单克隆抗体治疗的黑色素瘤患者的肿瘤样本，分析临床特征与治疗反应的关系。技术手段上，运用蛋白质组学分析黑色素瘤患者免疫治疗后的蛋白质表达变化；通过 RNA 分离、RT - qPCR 检测基因表达水平；采用 Western blotting 和免疫荧光技术检测蛋白质表达和定位等。
研究结果如下：
- 琥珀酰辅酶 A 塑造抗肿瘤免疫：通过分析接受免疫治疗的黑色素瘤患者的蛋白质组数据，发现三羧酸循环（TCA 循环）和氧化磷酸化（OXPHOS）途径的高表达与更好的预后和免疫治疗反应相关。关键酶（OGDH、SCS 和 SDH）在免疫治疗应答者中丰富，且与更好的结果相关。在免疫健全的小鼠中，α - 酮戊二酸（AKG）和琥珀酸的类似物抑制了多种肿瘤的生长，延长了生存时间。这一作用依赖于 CD8+ T 细胞，且这些类似物主要影响肿瘤细胞，通过增加肿瘤细胞内琥珀酰辅酶 A 水平，增强了 T 细胞介导的细胞毒性。
- 琥珀酰辅酶 A 通过降低癌细胞 PD-L1 增强 CTL 活性：研究发现，琥珀酰辅酶 A 水平与 PD-L1 水平呈负相关。增加琥珀酰辅酶 A 水平会导致 PD-L1 剂量依赖性降低，且这种降低主要发生在蛋白质水平，通过内体 - 溶酶体途径促进 PD-L1 降解。
- PD-L1 Lys129 的琥珀酰化诱导其降解：研究证实了 PD-L1 存在琥珀酰化修饰，且主要发生在 Lys129 位点。该位点的琥珀酰化影响 PD-L1 的稳定性和定位，促进其通过内体 - 溶酶体途径降解，进而增强 T 细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。
- CPT1A 介导 PD-L1 的琥珀酰化：研究鉴定出肉碱棕榈酰转移酶 1A（CPT1A）作为 PD-L1 的琥珀酰转移酶，它与 PD-L1 相互作用并调节其琥珀酰化水平。CPT1A 的敲低或抑制会增加 PD-L1 表达，而其过表达则降低 PD-L1 水平，增强抗肿瘤免疫反应。
- 诱导 CPT1A 升高与 CTLA-4 阻断协同作用：研究发现，使用药物苯扎贝特（BEZ）可激活 PPAR/PGC1α 途径，上调 CPT1A 表达，降低 PD-L1 水平。BEZ 与抗 CTLA-4 单克隆抗体联合使用，可抑制肿瘤生长，延长小鼠生存期，增强 CD8+ T 细胞的浸润和激活。
- CPT1A 水平与黑色素瘤中 PD-1 mAb 疗效相关：对 45 例黑色素瘤患者的肿瘤样本分析显示，CPT1A 与 PD-L1 表达呈负相关。非应答者的 CPT1A 水平较高，PD-L1 水平较低，而低 CPT1A 和高 PD-L1 表达的患者对 anti-PD-1 mAb 治疗的反应更好，生存期更长。
研究结论表明，本研究揭示了黑色素瘤中 OGDH、SCS 和 SDH 的高表达与抗 PD-1 mAb 免疫治疗反应的相关性。琥珀酰辅酶 A 可增强 PD-L1 的琥珀酰化，促进其降解，而 CPT1A 作为控制 PD-L1 琥珀酰化的关键酶，成为黑色素瘤治疗的新靶点和潜在生物标志物。此外，研究还发现了 CPT1A 在调节抗原呈递和 PD-L1 表达方面的不同作用机制，强调了其作为癌症免疫治疗多方面靶点的潜力。总的来说，该研究为癌症免疫治疗提供了新的思路和潜在的治疗策略，有望改善癌症患者的治疗效果 。
