揭秘可溶性 PD-1 异构体：ECD sPD-1 或为肿瘤预后的关键预测指标

为明确 sPD-1 临床意义，研究人员鉴定其异构体，发现 ECD sPD-1 可预测抗肿瘤反应，助力肿瘤研究。

　　在肿瘤治疗的免疫领域，程序性死亡受体 1（PD-1）如同一个重要的 “开关”，调节着免疫系统的平衡。它的可溶性形式（sPD-1）广泛存在于癌症、感染及自身免疫性疾病中。然而，sPD-1 在临床上的意义却充满争议，其异构体、来源及产生机制均不明确。在肿瘤治疗中，部分研究表明，高水平的 sPD-1 与肿瘤的侵袭性生长和晚期阶段相关，而另一些研究则得出相反或无关联的结论。在免疫治疗或靶向治疗时，sPD-1 水平的变化与治疗反应之间的关系也尚无定论。这些矛盾的结果使得 sPD-1 在临床应用中的价值难以确定，迫切需要深入研究来解开这些谜团。

为了深入探究 sPD-1 的奥秘，福建医科大学的研究人员开展了一系列研究。他们的研究成果发表在《Communications Biology》上，为肿瘤免疫治疗领域带来了新的曙光。

研究人员采用了多种关键技术方法。首先，进行了荟萃分析，系统检索 PubMed 和 Web of Science 数据库，筛选符合条件的研究，评估 sPD-1 水平与癌症预后的关系。其次，开发了两种酶联免疫吸附测定（ELISA）系统，用于在蛋白质水平区分不同的 sPD-1 异构体。还建立了多种小鼠肿瘤模型，包括 B16 黑色素瘤模型、MC38 结直肠癌模型等，通过体内外实验探究 sPD-1 的细胞来源和产生机制。此外，运用流式细胞术检测细胞表面分子的表达情况。

研究结果如下：

1. sPD-1 水平与癌症预后的荟萃分析：对 158 项研究进行筛选后，纳入 30 项涵盖多种癌症的研究进行荟萃分析。结果显示，在未经治疗的癌症患者中，基线 sPD-1 水平与癌症预后无明显关联；而在接受免疫治疗或靶向治疗的患者中，治疗后 sPD-1 水平升高与较好的癌症预后相关。
2. sPD-1 异构体的鉴定：通过两对特异性抗体和 ELISA 系统，研究人员鉴定出两种 sPD-1 异构体，即包含 PD-1 胞外和胞内结构域的全长 sPD-1（FL sPD-1）和仅包含胞外片段的 ECD sPD-1。在肿瘤患者血浆和小鼠肿瘤模型中均检测到这两种异构体的存在，且它们可独立存在。
3. sPD-1 的细胞来源：通过在免疫缺陷小鼠和野生型小鼠中建立肿瘤模型，研究发现淋巴细胞和免疫激活是 sPD-1 产生的必要条件。进一步研究表明，激活的 CD8 T 细胞是 sPD-1 产生的主要细胞来源，B 细胞在 sPD-1 产生中也有一定作用，但 CD8 T 细胞似乎更为关键。
4. sPD-1 异构体的产生机制：体外细胞培养实验表明，sPD-1 的产生与细胞存活状态相关。EL4 细胞在存活时产生 ECD sPD-1，死亡时释放 FL sPD-1。添加基质金属蛋白酶（MMP）抑制剂伊洛马司他后，ECD sPD-1 的产生受到剂量依赖性抑制，且未检测到 FL sPD-1 的产生和细胞死亡，说明 ECD sPD-1 是由活的 mPD-1?T 细胞经 MMPs 切割产生，而 FL sPD-1 则来自死亡的 mPD-1?T 细胞。
5. sPD-1 异构体与肿瘤预后的关系：在肿瘤模型中，高表达 ECD sPD-1 的小鼠肿瘤生长明显慢于其他小鼠，而 FL sPD-1 与肿瘤生长无明显关联。在接受免疫治疗、靶向治疗或放疗的肿瘤模型中，同样发现 ECD sPD-1 水平升高与肿瘤预后改善相关。在临床癌症患者中，早期癌症患者血浆中 ECD sPD-1 水平显著高于晚期患者。接受治疗后，响应治疗的患者血浆中 ECD sPD-1 水平升高，而非响应患者中 FL sPD-1 升高更为常见，表明 ECD sPD-1 升高可预测治疗响应，而 FL sPD-1 则不能。

研究结论和讨论部分指出，该研究首次明确了 sPD-1 存在两种异构体，并揭示了它们不同的产生机制和与肿瘤预后的关系。ECD sPD-1 作为一种潜在的预后生物标志物，可用于评估肿瘤患者的预后和预测治疗响应，为肿瘤免疫治疗提供了新的思路和靶点。然而，研究也存在一定局限性，如决定产生 ECD sPD-1 或 FL sPD-1 的精确机制尚不清楚，sPD-1 在自身免疫性疾病和感染中的分布也有待进一步研究。尽管如此，这项研究为深入理解肿瘤免疫微环境和优化肿瘤治疗策略提供了重要依据，有望推动肿瘤免疫治疗领域的进一步发展。