HIV 感染者甲基苯丙胺使用的全基因组关联研究：探索遗传因素的作用

研究人员对 HIV 感染者甲基苯丙胺使用开展 GWAS，未发现强遗传贡献者，为后续研究指明方向。

　　

一、研究背景

在全球范围内，苯丙胺类兴奋剂是使用最为广泛的精神兴奋剂，其中甲基苯丙胺（冰毒）的使用情况尤为突出。2022 年，美国有 270 万人报告在过去一年中使用过冰毒，新使用者达 17.6 万。令人担忧的是，冰毒在 HIV 感染者（People with HIV，PWH）群体中更为流行，一些荟萃分析显示，PWH 使用冰毒的患病率比非 HIV 感染者高出许多。例如，2021 年 12 岁及以上人群中仅 0.9% 报告曾使用冰毒，而 2015 - 2018 年美国确诊的 HIV 成年患者中，这一比例高达 11.7%。

长期使用冰毒会对心脏、肠道和大脑造成永久性损伤，还可能引发幻听和偏执思维等精神问题。不仅如此，由于对冰毒使用及其治疗的了解相对不足，再加上与 HIV 感染状态的重叠等因素，冰毒使用者往往会遭受社会歧视和排斥，同时，滥用冰毒还会给个人和社会网络带来沉重的经济负担。

然而，相较于其他毒品，如海洛因、酒精，人们对冰毒使用和依赖的了解较少，针对其遗传因素的研究更是有限。此前虽有四项关于冰毒使用障碍的全基因组关联研究（Genome - wide association study，GWAS），但均在汉族或日本人群中开展，且样本量有限，研究人群存在重叠。不同种族间冰毒使用障碍的基因变异可能存在差异，而 PWH 群体中冰毒使用的遗传因素尚不清楚。因此，开展针对 PWH 群体冰毒使用的遗传研究具有重要意义。

二、研究概况

为了深入探究 PWH 群体中冰毒使用的遗传因素，来自美国华盛顿大学、哈佛大学等多个研究机构的研究人员组成团队，利用艾滋病研究综合临床系统中心（Centers for AIDS Research Network of Integrated Clinical Systems，CNICS）队列的遗传信息和临床数据，开展了一项多血统的 GWAS 研究。该研究成果发表在《BMC Medical Genomics》杂志上。

研究人员采用了以下关键技术方法：

1. 样本选择与数据收集：CNICS 队列包含 48000 多名 PWH，研究选取了其中有基因型数据且完成过一次或多次临床评估的个体。通过 WHO ASSIST 工具评估终身非处方药物使用情况，收集冰毒使用数据1。
2. 基因分型与填补：基于参考基因组 GRCh38，使用 Illumina 相关基因芯片进行基因分型，经过一系列质量控制步骤后，利用千人基因组计划（1KGP）数据划分个体的大陆血统群体，再使用多血统的精准医学跨组学（Trans - Omics for Precision Medicine，TOPMed）参考面板进行数据填补234。
3. 统计分析：在三个血统组（非洲、混合美洲、欧洲）内分别进行全基因组分析，设定相关分析条件，使用 GENESIS 软件包进行关联分析，并通过 MR - MEGA 软件进行荟萃分析567。

三、研究结果

1. 研究对象基本信息：共有 5946 名 PWH 纳入研究，其中 1196 人（20.1%）报告曾使用过冰毒。平均每人有 5 次冰毒使用评估记录，中位数为 3 次。总体 dropout 率为 15%，从未使用冰毒者 dropout 率为 13%，曾使用冰毒者为 15%，最近一次使用冰毒者 dropout 率达 19%8。
2. 基因关联分析结果：在多血统 GWAS 中，没有单核苷酸多态性（Single Nucleotide Polymorphism，SNP）达到全基因组显著性水平（p < 5×10^-8）。最强关联的 SNP 是 rs55723510（p = 4.95×10^-7）。计算的基因组膨胀因子均接近 1，表明不存在明显的系统偏差9。
3. 与以往研究对比：研究人员将本次结果与之前四项 GWAS 研究对比，发现之前报道的六个 SNP 中，有两个（rs4427170、rs102706556）在本次研究中被识别，但均未达到统计学显著性（p < 0.05）10。

四、研究结论与讨论

本次研究未发现对 CNICS 队列中 PWH 终身冰毒使用有单一强遗传贡献的 SNP。这一结果可能与多种因素有关：

1. 以往 GWAS 研究对象多为确诊的冰毒使用障碍患者，而本研究为自我报告终身冰毒使用的 PWH，且本研究缺乏冰毒使用更细致的信息。
2. 以往研究的纳入标准与本研究不同，且多在东亚人群中开展，而本研究为美国多血统人群，不同地区冰毒的可获得性、使用流行率和污名化程度存在差异。
3. 冰毒使用的污名化可能导致患者不愿如实报告使用情况，影响研究结果，但遗传变异在个体一生中相对稳定，可在一定程度上减轻这种影响。
4. 本研究对象为 PWH，可能限制了研究结果对非 HIV 感染者的普适性，同时，不同血统群体中 SNP 特异性等位基因频率的差异也可能影响分析结果，尽管在荟萃分析中已有所考虑111213。

值得注意的是，本研究中排名前两位的候选 SNP（rs55723510、rs35824117）均与 Sidekick 2（SDK2）基因相关。SDK 基因家族与神经发育和精神疾病有关，虽然 SDK2 可能与某些神经系统疾病相关，但本研究未涉及与注意力缺陷多动障碍（ADHD）相关的常用处方苯丙胺的使用情况。随着 CNICS 队列中更多全基因组基因型数据的产生，有望提高识别对冰毒使用有低至中等影响 SNP 的统计效力。

总体而言，本研究虽未找到单一强遗传贡献者，但为后续更大规模、更精确的研究奠定了基础。未来研究需要明确更细致的表型信息，进一步探究遗传因素在冰毒使用中的作用，同时也要关注社会和环境因素对冰毒使用的影响，从而为预防和治疗冰毒使用及相关障碍提供更有力的依据。