GHSR 基因敲除：抗击肝包虫病的新希望

为探究 GHSR 对肝细粒棘球蚴感染的影响，研究人员开展相关研究，发现 GHSR 基因敲除可改善感染进程及炎症。

　　在广袤的医学研究领域中，有一种名为囊性包虫病（Cystic echinococcosis，CE）的疾病，正悄然威胁着全球众多人的健康。它是由细粒棘球蚴（Echinococcus granulosus）感染引起的人畜共患肝脏疾病，在我国西部、中亚、南美等地发病率颇高。与狗狗密切接触以及从事畜牧业的人群，更是深受其害。一旦感染，肝脏会遭受不可逆的损伤，炎症、组织受损、纤维化等问题接踵而至。目前，CE 的诊断存在局限，药物治疗伴随着毒性和副作用，手术治疗也不够完善，防控措施同样面临挑战。因此，探寻新的治疗靶点迫在眉睫。

在这样的背景下，新疆医科大学的研究人员挺身而出，致力于攻克这一难题。他们将目光聚焦在 ghrelin 及其受体 GHSR（growth hormone secretagogue receptor）上。ghrelin 是一种肽激素，在调节生长、代谢等方面发挥着重要作用，也与肝脏免疫炎症息息相关。此前研究发现，在肝细粒棘球蚴感染早期，ghrelin 表达增加，可能促进感染进展。那么，抑制 GHSR 的表达能否抑制感染呢？这成为了研究人员亟待解答的问题。最终，研究人员发现，GHSR 基因敲除可改善肝脏细粒棘球蚴感染的进程，减轻感染引发的肝脏炎症。这一成果发表在《Veterinary Research》上，为 CE 的治疗带来了新的曙光。

为了开展这项研究，研究人员运用了多种关键技术方法。首先是蛋白质组学和代谢组学测序技术，通过对感染细粒棘球蚴的小鼠肝脏组织以及用 GHSR 拮抗剂处理的小鼠肝脏组织进行分析，鉴定出差异表达的蛋白质和代谢物。同时，构建了小鼠细粒棘球蚴感染模型，包括正常感染组、用 GHSR 拮抗剂处理的感染组以及 GHSR 基因敲除的感染组。此外，还利用了酶联免疫吸附测定（ELISA）、免疫组织化学（IHC）和苏木精 - 伊红（H&E）染色等技术，用于检测细胞因子水平、蛋白质表达以及观察组织形态。

研究结果如下：

1. 差异表达分析：通过蛋白质组学分析，在模型组和 GHRP 组的肝脏组织中鉴定出 341 种差异表达的蛋白质，其中 185 种上调，156 种下调。这些蛋白质在生物合成、基因表达等过程以及 PPAR 信号通路等途径中显著富集。代谢组学分析则发现了 101 种差异表达的代谢物，包括 62 种上调和 39 种下调的代谢物，主要涉及花生四烯酸代谢等代谢途径。
2. 联合分析：整合蛋白质组学和代谢组学数据，揭示了 7 条主要信号通路、11 种关键蛋白质和 26 种重要代谢物，它们通过代谢过程和器官系统相互作用。
3. GHSR 基因敲除对感染的影响：利用 GHSR 基因敲除小鼠模拟肝脏细粒棘球蚴感染，90 天后发现，基因敲除组肝脏表面的囊性病变数量明显低于感染组，脾脏体积减小，体重变化更小。H&E 染色显示，基因敲除组肝脏病变总数显著低于感染组，表明阻断 GHSR 受体活性可减轻肝脏感染进程。
4. GHSR 基因敲除对 ghrelin 水平的影响：ELISA 检测结果显示，细粒棘球蚴感染小鼠的血清和肝脏 ghrelin 水平显著升高，而 GHSR 基因敲除小鼠的 ghrelin 水平则明显受到抑制。这表明 GHSR 基因敲除可能通过降低 ghrelin 活性，影响宿主固有免疫和寄生虫生长代谢，进而改善感染进程。
5. GHSR 基因敲除对肝脏炎症反应的影响：ELISA 检测发现，感染组肝脏组织中促炎细胞因子（IL - 2 和 IFN - γ）水平显著升高，抗炎细胞因子（IL - 4 和 IL - 10）水平显著降低，Th1/Th2 免疫平衡被打破，促进了炎症反应。而 GHSR 基因敲除组维持了类似正常小鼠的 Th1/Th2 免疫平衡，炎症反应较轻，感染程度也相应减轻。
6. GHSR 基因敲除对肝脏病变及周围区域蛋白表达的影响：IHC 染色显示，感染小鼠肝脏病变部位的 ghrelin、MyD88、NF - κB p65、iNOS 和 Arg - 1 表达显著增加，而 GHSR 基因敲除组这些蛋白的表达明显降低，进一步证明 GHSR 基因敲除可减轻感染和炎症状态。

研究结论和讨论部分指出，ghrelin 和 GHSR 在肝脏细粒棘球蚴感染中发挥着重要作用。GHSR 基因敲除不仅改善了感染进程，还减轻了肝脏炎症。这一发现为探究 ghrelin 影响肝脏细粒棘球蚴感染的具体机制提供了有价值的工具，也为开发新的治疗策略提供了潜在的治疗靶点。它深化了人们对细粒棘球蚴感染病理生理学的理解，为未来的治疗干预开辟了新的方向，有望为全球深受囊性包虫病困扰的患者带来新的希望和治疗方案。