沙门氏菌感染后不同器官血栓形成机制新发现：为精准治疗提供关键依据

为探究沙门氏菌感染后血栓形成机制，研究人员对小鼠展开研究，发现器官特异性和共享机制，助力治疗。

　　在人体这个复杂的 “小宇宙” 里，一旦遭受细菌感染，就如同平静的湖面被投入巨石，会引发一系列连锁反应。炎症，作为身体抵御病菌的 “先锋部队”，在大多数时候能够有效限制病原体的传播。然而，在严重感染的情况下，炎症却可能 “失控”，引发一种促凝状态，导致血栓形成，就像河道中突然出现了堵塞物，影响身体各个器官的正常运转。

沙门氏菌感染就是这样一个典型的例子。它不仅能引发多种疾病，还与血栓形成密切相关。临床上，感染沙门氏菌的患者出现血栓的风险显著增加，可表现为深静脉血栓（DVT）和肺栓塞（PE）等。而且，这些患者体内的凝血指标变化与血液中沙门氏菌的数量并不成正比，这表明感染引发的其他过程才是导致凝血异常的主要原因。但目前，对于沙门氏菌感染后血栓形成的具体机制，科学家们还知之甚少。

为了揭开这一神秘面纱，来自英国伯明翰大学、加拿大卡尔加里大学等多个研究机构的研究人员组成团队，展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Nature Communications》杂志上，为我们理解沙门氏菌感染与血栓形成之间的关系提供了重要线索。

研究人员采用了多种先进的技术方法来开展这项研究。在动物实验方面，他们选用了不同品系的小鼠，包括野生型（WT）、干扰素 -γ（IFN-γ）缺陷型、C 型凝集素样受体 2（CLEC-2）缺陷型等小鼠，并对其进行沙门氏菌（Salmonella Typhimurium，STm）感染。通过控制感染时间和观察不同时间点小鼠的状态，研究人员深入探究了血栓形成的过程。在实验技术上，他们运用了免疫组织化学技术，能够直观地观察到组织中血栓的形成以及各种细胞和蛋白的分布情况；还利用了流式细胞术，精确分析不同细胞群体的变化；体内活体成像技术则让研究人员实时观察到细胞在体内的动态行为。

研究结果如下：

1. STm 诱导的脾脏血栓形成不依赖 CLEC-2 或 IFN-γ：研究人员发现，在感染 STm 后，脾脏和肝脏中血栓形成的时间存在明显差异，脾脏在感染 24 小时后就能检测到血栓，而肝脏则需要 7 天。通过对不同基因缺陷型小鼠的研究，他们发现 IFN-γ 缺陷型小鼠脾脏中仍能检测到血栓，缺乏 CLEC-2 表达的小鼠脾脏血栓形成水平与野生型对照组相当。这表明，脾脏中血栓形成的机制可以绕过对 IFN-γ 和 CLEC-2 的需求。
2. 脾脏和肝脏血栓含有血小板、单核细胞、中性粒细胞和纤维蛋白：研究人员在感染后的不同时间点对脾脏和肝脏进行检测，发现感染 8 小时后脾脏中就能检测到血栓，7 天后肝脏中出现血栓。通过免疫组织化学分析，他们发现脾脏和肝脏血栓中都存在中性粒细胞（Ly6G）、单核细胞（Ly6C）、血小板（CD41）和纤维蛋白。进一步的体内活体成像观察到，感染后脾脏血管中单核细胞、中性粒细胞和血小板相互作用形成聚集物，肝脏中也有大量中性粒细胞和单核细胞浸润。这说明这些细胞在血栓形成过程中发挥着重要作用。
3. 脾脏和肝脏血栓形成需要中性粒细胞：由于中性粒细胞是脾脏和肝脏血栓的主要成分之一，研究人员通过注射抗 Ly6G 抗体来消耗中性粒细胞。结果发现，中性粒细胞被消耗后，脾脏和肝脏中的血栓完全消失，这表明中性粒细胞对于 STm 诱导的脾脏和肝脏血栓形成至关重要。虽然中性粒细胞胞外陷阱（NETs）与血栓形成有关，但用 DNAse I 处理小鼠并不能持续降低血栓水平，说明 NETs 只是血栓形成的部分机制。此外，用氯膦酸盐脂质体减少单核细胞数量后，小鼠的血栓水平也显著降低，这表明单核细胞和中性粒细胞都是血栓形成所必需的。
4. TNF 驱动 STm 感染后脾脏和肝脏的血栓形成：单核细胞和中性粒细胞在血栓形成中的重要作用提示炎症细胞因子可能参与其中。TNF 作为对 STm 早期反应的主要细胞因子，感染后在脾脏和肝脏的中性粒细胞和单核细胞中均能检测到。用抗 TNF 抗体阻断 TNF 后，脾脏和肝脏的血栓形成明显减少，同时内皮细胞上的 E 选择素（CD62E）表达也降低，组织中免疫细胞数量发生变化。这表明 TNF 通过诱导内皮细胞表达 CD62E，促进中性粒细胞和单核细胞的捕获，从而促进血栓形成。
5. 组织因子（TF）对 STm 感染后血栓形成至关重要：TNF 可上调内皮细胞上的 TF 表达，而且中性粒细胞和单核细胞也能产生 TF。研究发现，感染后脾脏和肝脏中 TF 水平升高，且与血栓形成密切相关。在表达低水平 TF 的小鼠中，感染后脾脏和肝脏均未检测到血栓，这表明 TF 是 STm 感染后血栓形成所必需的。
6. 抑制 PSGL-1 通过限制中性粒细胞和单核细胞募集来预防血栓形成：P 选择素糖蛋白配体 - 1（PSGL-1）在白细胞募集中起关键作用。研究人员发现，阻断 PSGL-1 后，脾脏和肝脏中的血栓数量减少，同时组织中中性粒细胞和单核细胞的数量也发生变化。这说明 PSGL-1 在促进脾脏和肝脏血栓形成中发挥着重要作用。

综合研究结果和讨论部分，这项研究揭示了沙门氏菌感染后不同器官血栓形成的机制。在这个过程中，既有器官特异性的因素，如肝脏血栓形成依赖 IFN-γ 和 CLEC-2，而脾脏则不依赖；也有共享的机制，包括中性粒细胞、单核细胞、TNF 和 TF 的共同参与。这一发现为针对感染诱导的炎症和单器官或多器官血栓形成的治疗提供了重要的理论依据。它让我们明白，在治疗这类疾病时，不能一概而论，而应根据不同器官的特点和具体的发病机制，制定更加精准有效的治疗方案。同时，研究也指出了未来的研究方向，如进一步探究血小板、单核细胞和中性粒细胞相互作用的具体机制，以及其他可能参与血栓形成的细胞因子和细菌因素等。这些研究将为我们最终战胜感染相关的血栓疾病奠定坚实的基础。