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为探究 SGLT2 抑制剂对心力衰竭的心脏保护机制，研究人员分析 SLC5A2 表达，发现其在心脏无显著表达，表明该类药物心脏保护作用可能源于间接或非靶向作用。
在医学领域，钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂（SGLT2i）是一类神奇的药物，最初它被用于治疗 2 型糖尿病，通过抑制肾脏近端小管对葡萄糖的重吸收，促进尿糖排泄，从而降低血糖。近年来，临床研究发现，SGLT2i 在心力衰竭（HF）患者中展现出令人惊喜的效果，无论患者是否患有糖尿病，也不管其射血分数（EF）降低还是保留，使用 SGLT2i 都能显著减少心血管事件和死亡率。像恩格列净（empagliflozin）这种 SGLT2i，更是在改善 HF 患者预后方面表现出色。
然而，这背后的机制却如同神秘的面纱，一直困扰着科研人员。传统的降糖药物并不能带来类似的心脏保护效果，而且 SGLT2i 的心脏保护作用起效极快，短短几周就能显现，这显然无法用改善高血糖来解释。于是，不少研究团队推测，SGLT2i 可能直接作用于心脏细胞。但这个假设真的成立吗？为了解开这个谜团，来自多伦多总医院研究所（Toronto General Hospital Research Institute）、多伦多大学等机构的研究人员展开了深入研究，相关成果发表在《Scientific Reports》上。
研究人员采用的主要技术方法是单细胞转录组数据分析。他们从多个公开数据库中提取了心脏、肾脏和血管的单细胞 / 细胞核数据，包括来自 Tabula Sapiens、Tabula Muris 等数据集的深度测序数据，以及来自心力衰竭、心肌梗死和胎儿心脏等数据集的数据。之后，利用 R 语言中的 Seurat 包（版本 4.4.0）对这些数据进行处理和绘图分析 。
研究结果如下：
首先，研究人员在人类单细胞转录组图谱 Tabula Sapiens 中评估 SLC5A2（编码 SGLT2）的表达情况，发现 SLC5A2 在肾脏上皮细胞的一个亚群中表达，而在其他细胞类型中几乎不表达。同时，SLC5A1（编码 SGLT1）在肾脏细胞中未表达，这与预期相符，因为 SGLT1 主要存在于小肠。
接着，研究人员聚焦心血管系统细胞。他们原本认为，鉴于恩格列净对 SGLT2 的高亲和力及其心脏保护作用，心血管系统中应该有较高水平的 SLC5A2 表达。但实际分析结果却令人意外，在心脏的任何细胞中都未检测到显著的 SLC5A2 表达。即使使用深度测序（Smart-seq）数据再次分析，也证实了这一结果。而 SCL5A1 在一小部分心肌细胞中有表达，这与之前的报道一致。对大血管的分析也显示，没有细胞表达 SLC5A2 或 SCL5A1。
随后，研究人员考虑到 SGLT2 在健康心脏中可能低表达，而在疾病状态（如心力衰竭）下可能被诱导表达。于是，他们分析了心力衰竭患者心脏的数据集，结果发现无论是非缺血性衰竭心脏还是健康心脏，任何心脏细胞类型中都不存在 SLC5A2 表达。在心肌梗死数据集的分析中，同样未发现 SLC5A2 表达，且健康心脏和梗死心脏的心肌细胞中 SLC5A1 表达相似，这表明在这些相关疾病状态下，心脏 SLC5A2/SGLT2 的表达并未被诱导。对人类胎儿数据集的分析也证实，胎儿心脏细胞中不存在 SLC5A2 表达。
此外，研究人员还分析了小鼠的单细胞转录组图谱 Tabula Muris，发现 SLC5A2 仅在肾脏上皮细胞中被检测到，这表明 SGLT2 在人类和小鼠中的表达模式是保守的。
在研究结论与讨论部分，研究人员通过全面的单细胞转录组分析表明，无论处于何种发育阶段、疾病状态，采用何种测序方法及深度，也不管是人类还是小鼠，心脏中都不存在显著的 SLC5A2/SGLT2 表达。考虑到恩格列净对 SGLT1 的亲和力远低于对 SGLT2（>2500 倍），可以排除观察到的心力衰竭治疗效果是由于与 SGLT1 相互作用所致。因此，研究人员得出结论，SGLT2 抑制的心脏保护作用可能是由于这类药物的间接作用，比如通过肾脏和代谢效应来实现；也可能是药物在心脏内与非靶向位点相互作用，或者是两者共同作用的结果。改善的肾功能和心肾生理功能可能通过多种因素来改善心血管健康，例如利钠作用、减少心脏间质水肿、促进酮体代谢从而改善心脏生物能量学、改变铁代谢以及降低前负荷和后负荷等。
之前有研究报道，在体外实验中恩格列净对心肌细胞有直接作用，但这些研究中恩格列净的使用浓度（5μM）远远超过了患者治疗剂量下的血浆峰值浓度（259 - 687nM），而且由于内皮屏障的存在，体内到达心肌细胞的恩格列净浓度可能更低。另外，使用 SGLT2 基因敲除小鼠的心力衰竭模型研究发现，缺乏 SGLT2 表达并无心脏保护作用，但恩格列净治疗仍有益处，这进一步支持了 SGLT2i 是通过非靶向方式发挥作用的观点。
这项研究为 SGLT2i 的心脏保护机制提供了新的见解，挑战了以往认为该类药物直接作用于心脏 SGLT2 的观点，为后续研究指明了新方向。未来，还需要更多研究来明确 SGLT2i 的具体作用机制，尤其是寻找潜在的非靶向作用位点，这将有助于开发更有效、更具针对性的心血管治疗药物 。
