禁食反应的关键：增强子结合机制的新发现

为探究禁食周期对基因调控的影响，研究人员以小鼠为对象，发现 PPARα 增强子结合可促进禁食诱导的酮生成，为开发禁食模拟物提供依据。

　　# 禁食反应关键机制的新探索：PPARα 增强子结合的奥秘
在日常生活中，我们或许都有过禁食的体验，无论是出于健康考虑，还是宗教习俗。禁食，这个看似简单的行为，却蕴含着影响健康与寿命的神奇力量。从酵母到人类，众多研究表明，禁食能触发细胞的关键解毒过程，如自噬，还能促进脂肪酸的利用来提供能量，并增强酮体的产生，这些都与延缓衰老的特征相关。不同的禁食方式，像热量限制、限时进食、延长禁食等，各有特点。例如，改变进食和禁食的时间，能显著延长小鼠的寿命，在小鼠中，白天是休息阶段，若在休息阶段进行 12 小时禁食，同时在活动阶段进食，其寿命可比单纯热量限制（无禁食）多增加 25% 。然而，反复的禁食周期究竟是如何改变基因调控程序的，这个问题一直困扰着科学界。

为了揭开这个谜团，来自法国 Institut Necker-Enfants Malades、INSERM U1151/CNRS UMR 8253 以及 Université de Paris Cité 的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《TRENDS IN Endocrinology》上，为我们理解禁食与身体代谢之间的关系提供了新的视角。

研究人员采用了多种关键技术方法。首先，他们对小鼠进行了不同饮食模式的干预，构建了两种饮食范式的小鼠模型，分别是交替禁食（ADF），即 24 小时禁食后接着 24 小时自由进食；以及自由进食（URF）。实验持续 30 天，在实验结束时，对小鼠肝脏进行 RNA 测序，以此来探究禁食对基因表达的影响。同时，通过检测 PPARα（过氧化物酶体增殖物激活受体 α）的结合情况、相关代谢物水平，如 3 - 羟基丁酸（BHB）和低密度脂蛋白（LDL），以及对特定基因进行敲除实验，综合分析禁食相关的基因调控机制。

交替禁食对小鼠代谢和基因表达的影响

研究人员将小鼠分为 ADF 组和 URF 组，经过 30 天的饮食干预。结果显示，ADF 组小鼠在这一个月内食物摄入量减少了 12%，但体重并没有明显变化，而且葡萄糖代谢得到了改善。为了进一步探究反复禁食驱动的调控基因网络，研究人员对小鼠肝脏进行 RNA 测序。他们发现，与 URF 组相比，ADF 组小鼠在经历 24 小时禁食后的转录反应有所减弱。这表明，ADF 组之前的禁食周期可能减弱了单次禁食诱导的基因数量。同时，某些基因集对反复禁食出现了敏感化或脱敏化的现象。通过通路分析发现，对 ADF 最敏感的基因主要参与酮体生成和脂肪酸氧化过程。值得注意的是，这些基因中有 41% 是转录因子核受体 PPARα 的靶点，并且在 ADF 禁食的小鼠中，PPARα 的活性有所增加。

PPARα 与增强子的结合及其对基因表达的影响

研究人员不仅发现 PPARα 与启动子近端结合，还意外发现 PPARα 能与对应 ADF 敏感基因的假定增强子的开放染色质区域结合，而脱敏基因则缺乏这种启动子远端的 PPARα 结合。通过一系列实验，研究人员排除了非启动子区域组蛋白甲基化和乙酰化变化对 ADF 敏感基因的影响，这意味着这种影响可能主要归因于 PPARα 的存在。在 ADF 小鼠的肝脏中，增强子结合的 PPARα 增加，与此同时，循环中的 LDL 水平降低，而禁食期间关键的酮体 BHB 水平显著升高。重要的是，PPARα 肝脏敲除小鼠的 BHB 水平较低，并且对某些基因靶点的 ADF 诱导敏感化也受到明显损害 。由此，研究人员得出结论，与未禁食的小鼠相比，反复禁食通过 PPARα 与增强子的结合，调整了肝脏的转录反应，最终导致更高的酮体产生。

研究结论与讨论

这项研究成功揭示了 PPARα - 依赖的增强子启动是酮体生成的关键，增进了我们对隔日禁食（ADF）代谢益处潜在机制的理解，突出了 PPARα 驱动的基因调控中一种潜在的新顺式调控机制，这种机制有助于机体适应反复禁食。然而，该研究也提出了一些有待进一步探索的问题。例如，实验中 ADF 的喂食时间在白天，未来研究应评估与生理活动阶段一致的喂食时间（如小鼠的夜间）对实验结果的影响。另外，ADF 敏感基因存在性别二态性，这也是未来研究的重要方向。同时，虽然发现了 PPARα 与增强子结合和酮体生成的关联，但还需要进一步研究来确定增强子敏感的 PPARα 如何促进 ADF 小鼠中酮体生成增加，以及全面解析 PPARα 对单个增强子的调控及其在基因转录中的作用，以及后续对代谢重编程的影响。

总的来说，这项研究在生理学、基因表达和染色质调控等领域之间架起了桥梁，激发了人们对器官间通讯、代谢记忆以及代谢物对染色质调控的进一步探索。这些新知识对于开发具有延长健康寿命和寿命益处的禁食模拟物具有重要意义，有望为未来的健康医学研究和干预提供新的思路和方向。