中性粒细胞中 Bmal1 基因缺失可缓解高脂饮食诱导的症状：昼夜节律调控免疫代谢的新发现

为探究中性粒细胞时钟基因 Bmal1 对代谢炎症的影响，研究发现其缺失可减轻高脂饮食症状，强调了昼夜节律调控的重要性。

　　在生命的奇妙运作中，身体里的各种生理过程就像精密时钟上的零件，有条不紊地运转着。其中，昼夜节律（circadian rhythm）这个 “隐形时钟” 发挥着关键作用，它由时钟基因驱动，掌控着新陈代谢和免疫反应等重要生理过程。然而，现代生活中，高脂饮食（HFD）却像一个捣乱分子，打破了昼夜节律的平衡，不仅会引发肥胖，还会导致炎症，让身体陷入健康危机。

此前研究表明，脂肪组织中脑和肌肉 ARNT 样 1（Bmal1）基因的缺失会使小鼠暴饮暴食、体重增加。但奇怪的是，也有研究发现 Bmal1 基因敲除小鼠在慢性高脂饮食条件下体重增加减少，胰岛素敏感性却得以维持，这一矛盾现象凸显出昼夜节律调节与代谢之间关系的复杂性。

为了深入探究其中的奥秘，德国吕贝克大学（University of L€ubeck）的研究人员开展了一项意义重大的研究。他们聚焦于中性粒细胞（neutrophils）中的 Bmal1 基因，致力于揭示其在高脂饮食诱导的脂肪炎症中的作用机制，以及对免疫代谢功能的影响。该研究成果发表在《iScience》杂志上，为我们理解代谢炎症和肥胖的发病机制带来了新的曙光。

研究人员采用了多种关键技术方法。在动物模型构建方面，通过将 B6.Cg-Tg (S100A8-cre,-EGFP) 1Ilw/J（Mrp8-Cre）小鼠与 B6.129S4 (Cg)-Arntltm1Weit/J（Bmal1-flox）小鼠杂交，获得了中性粒细胞中 Bmal1 基因缺失的小鼠（NE-BKO）。实验过程中，运用 PCR 技术验证了 Bmal1 基因在中性粒细胞中的特异性缺失；通过记录小鼠的运动活性、监测食物摄入和能量消耗，评估其代谢变化；利用葡萄糖耐量试验（GTT）和胰岛素耐量试验（ITT）检测小鼠的血糖代谢和胰岛素敏感性；借助流式细胞术和免疫荧光分析，研究巨噬细胞的比例和极化情况；采用实时 PCR 技术测定相关基因的表达水平。

研究结果令人瞩目：

• Bmal1 基因缺失对小鼠体重和食物摄入的影响：研究发现，在正常饮食条件下，NE-BKO 小鼠的运动活性、食物消耗和血细胞计数等与对照组并无明显差异。但当喂食高脂饮食时，NE-BKO 小鼠在 7 天内体重增加显著减少，且这一现象持续了 20 周。尽管从第 8 周 - 16 周，NE-BKO 小鼠每单位体重的食物摄入量增加，但体重增加仍然低于对照组，同时其体重指数（BMI）也显著低于对照组。
• Bmal1 基因缺失对能量代谢的影响：进一步研究发现，NE-BKO 小鼠在高脂饮食期间能量消耗增加，尤其是在黑暗（活动）阶段。同时，呼吸交换比（RER）降低，表明其脂肪氧化增加，这意味着 NE-BKO 小鼠能更有效地利用脂肪作为能量来源。
• Bmal1 基因缺失对脂肪组织的影响：对脂肪组织的分析显示，NE-BKO 小鼠的附睾白色脂肪组织（eWAT）中脂肪含量较低，而棕色脂肪组织（iBAT）中 UCP1 表达增加，这表明 iBAT 的产热活性增强，有助于消耗更多脂肪，进而减少体重增加。
• Bmal1 基因缺失对葡萄糖代谢和胰岛素敏感性的影响：在葡萄糖代谢方面，NE-BKO 小鼠在高脂饮食 20 周后，胰岛素敏感性和葡萄糖摄取显著增加，血清脂联素水平升高，且脂联素浓度与 BMI 呈负相关，这说明 NE-BKO 小鼠的血糖代谢得到了改善。
• Bmal1 基因缺失对巨噬细胞极化的影响：在 eWAT 中，NE-BKO 小鼠的促炎 M1 型巨噬细胞比例减少，抗炎 M2 型巨噬细胞比例增加，M2/M1 比值升高，这表明 Bmal1 基因缺失促进了巨噬细胞向抗炎表型极化，减轻了炎症反应。而在皮下白色脂肪组织（scWAT）中，两组小鼠的巨噬细胞比例和 M1/M2 比值没有显著变化。
• Bmal1 基因缺失对相关基因表达的影响：基因表达分析表明，NE-BKO 小鼠 eWAT 中促炎基因（如 Tnfa 和 Il-6）的表达降低，抗炎基因 Il-10 的表达升高。同时，与中性粒细胞迁移相关的基因 Cxcl2 和 Cxcr2 表达减少，而 Cxcr4 表达增加，这可能影响了中性粒细胞的浸润和炎症反应。

研究结论和讨论部分指出，该研究首次揭示了中性粒细胞中 Bmal1 基因缺失可减轻高脂饮食诱导的肥胖和炎症，通过改变趋化因子信号，促进脂肪代谢和抗炎环境的形成，增强了小鼠对饮食诱导的代谢应激的抵抗力。这一发现强调了 Bmal1 基因和昼夜节律系统在维持代谢和炎症平衡中的关键作用，为预防和治疗肥胖及相关代谢疾病提供了新的潜在靶点。然而，研究也存在一些局限性，例如，NE-BKO 小鼠中观察到的代谢变化与趋化因子表达改变之间的具体机制尚不清楚，中性粒细胞衰老在其中的作用也有待进一步探索，且研究仅使用了雄性小鼠，未来还需研究这些结果在雌性小鼠中的一致性。

尽管如此，这项研究无疑为生命科学和健康医学领域开辟了新的研究方向，有望推动相关疾病治疗策略的创新与发展，让我们对人体代谢和免疫的奥秘有了更深入的认识。