piR-28846：卵巢癌治疗的新希望 —— 一种极具潜力的新型 RNA 核酸药物

为解决卵巢癌治疗难题，研究人员探究 piR-28846，发现其可抑制癌细胞，或成治疗新途径。

　　

卵巢癌，这个 “妇科癌症杀手”，多年来一直让医学界头疼不已。尽管科研人员在卵巢癌的研究、筛查和治疗方面不断努力，可患者的生存率却始终难以取得显著提升。大部分患者确诊时已处于晚期，这使得手术、化疗、免疫疗法和靶向疗法的效果大打折扣。传统的靶向疗法主要依赖小分子和蛋白质，它们在进入特定蛋白质构象时困难重重，大大限制了治疗效果。而 RNA 疗法作为一种新兴的精准有效的靶向策略，逐渐进入人们的视野。

为了探寻治疗卵巢癌的新方法，广州医科大学附属第三医院等机构的研究人员开展了一项重要研究，相关成果发表在《npj Precision Oncology》上。

研究人员运用了多种关键技术方法。在样本方面，收集了广州医科大学附属第三医院的 29 例正常卵巢组织和 108 例卵巢癌组织标本，以及部分来自辽宁肿瘤医院的样本。实验技术上，采用 Pandora-Seq 对临床样本进行分析，筛选出 piR-28846；通过细胞增殖实验（如 CCK-8、集落形成实验）、细胞凋亡实验、RNA 免疫沉淀实验（RIP）、蛋白质免疫沉淀实验（Co-IP）等，深入探究其功能和作用机制；构建裸鼠皮下肿瘤模型和卵巢癌类器官模型，评估治疗效果。

研究结果如下：

1. piR-28846 在卵巢癌组织中低表达：研究人员通过 Pandora-Seq 差异分析，发现 piR-28846 在卵巢癌组织中表达下调。进一步对大量样本进行 Q-PCR 分析，证实了正常卵巢组织中 piR-28846 的表达水平显著高于卵巢癌组织，这表明 piR-28846 表达下调可能与卵巢癌的发生相关。

2. piR-28846 抑制卵巢癌细胞增殖并促进凋亡：在卵巢癌细胞系 CAOV3 和 OVCAR3 中过表达 piR-28846 mimic，CCK-8 和集落形成实验显示细胞增殖明显减少，同时细胞凋亡增加，说明 piR-28846 能有效抑制卵巢癌细胞的发展。

3. piR-28846 的治疗效果显著：为解决核酸药物递送难题，研究人员给 piR-28846 添加胆固醇修饰，得到 agopiR-28846。在裸鼠异种移植模型和卵巢癌类器官模型中，agopiR-28846 有效抑制了肿瘤和类器官的生长，展现出良好的治疗效果。

4. piR-28846 与 KPNA2 mRNA 相互作用并影响其表达：研究发现 piR-28846 与 KPNA2 mRNA 在 5’端 2 - 11nt 处严格碱基配对。通过 RIP、双荧光素酶报告基因实验等证实了二者的相互作用。过表达 piR-28846 可降低 KPNA2 mRNA 和蛋白表达，敲低 KPNA2 的实验结果与过表达 piR-28846 相似，表明 piR-28846 通过调节 KPNA2 表达发挥抑癌作用。

5. piR-28846 与 NSUN2 相互作用并影响其功能：piR-28846 与 NSUN2 蛋白结合，导致 NSUN2 表达下调，m⁵C 修饰水平降低。敲低 NSUN2 可抑制细胞增殖、促进凋亡，且 NSUN2 能调节 KPNA2 mRNA 的稳定性，说明 piR-28846 通过与 NSUN2 相互作用，影响 KPNA2 mRNA 稳定性和蛋白表达。

6. KPNA2 和 NSUN2 相互调节：实验表明，KPNA2 与 NSUN2 相互结合，敲低或过表达 KPNA2 会影响 NSUN2 的蛋白水平和细胞内定位，反之亦然，二者存在反馈调节关系。

研究结论和讨论部分指出，piR-28846 作为一种在人体细胞中天然存在的小 RNA，具有诸多优势。它通过 PTGS（转录后基因沉默）抑制靶标 KPNA2 mRNA 的表达，还与 NSUN2 结合，下调其表达，进而影响 KPNA2 mRNA 的稳定性，降低 KPNA2 蛋白水平。通过 NSUN2 - YBX1 - KPNA2 轴，进一步降低 KPNA2 的表达水平，发挥抗癌作用。其化学修饰形式 agopiR-28846 在卵巢癌治疗方面展现出巨大潜力，为卵巢癌的治疗提供了新的方向和策略，有望成为一种新型的小核酸药物，为卵巢癌患者带来新的希望。