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为探究 IL-36 和 IL-38 在癌症中的作用，研究人员开展相关研究，发现二者具有促癌和抑癌双重功能。
在人体这个复杂的 “战场” 中，癌症一直是威胁人类健康的大敌。随着研究的深入，人们逐渐发现肿瘤微环境中存在着许多 “神秘力量”，细胞因子便是其中之一。白细胞介素 - 36（IL-36）和白细胞介素 - 38（IL-38）作为细胞因子家族的重要成员，它们在癌症发生发展过程中的角色却扑朔迷离。起初，人们认为 IL-36 仅具有抑制肿瘤的作用，而 IL-38 在癌症中的作用也不明确。但随着研究的不断推进，越来越多的证据表明，它们的功能远比想象中复杂。为了深入了解 IL-36 和 IL-38 在癌症中的真实角色，来自爱尔兰科克大学学院（University College Cork）的研究人员 Méabh Finucane、Elizabeth Brint、Aileen Houston 等人开展了相关研究，研究成果发表在《Oncogene》杂志上。
研究人员主要运用了细胞实验、动物模型实验以及临床样本分析等技术方法。在细胞实验中，对多种癌细胞系进行处理，观察细胞的增殖、迁移和侵袭等行为变化；利用动物模型，如小鼠模型，构建不同的肿瘤模型来研究细胞因子在体内的作用；同时，对临床样本进行分析，探究细胞因子的表达与患者预后之间的关系。
研究结果主要从以下几个方面展开：
- IL-36 和 IL-38 细胞因子：IL-36 家族由三种促炎受体激动剂（IL-36α、IL-36β 和 IL-36γ）、两种抗炎受体拮抗剂（IL-36RA 和 IL-38）以及 IL-36 受体（IL-36R）组成。IL-36 编码基因位于 2 号染色体 2q13 的 IL-1 基因簇中，与 IL-1 家族成员有 20%-50% 的氨基酸序列同源性。IL-38 也位于该基因簇内。IL-36α、IL-36β 和 IL-36γ 由上皮细胞、角质形成细胞和多种免疫细胞产生，通过与 IL-36R 结合发挥促炎作用。IL-36RA 和 IL-38 则具有抗炎功能，IL-38 还能诱导广泛的抗炎效应。
- 细胞因子的加工：IL-36 激动剂、IL-36RA 和 IL-38 均以无活性前体形式表达，需经过翻译后蛋白水解切割才能激活。IL-36R 配体的激活通过 N 端截断实现，可由中性粒细胞衍生的蛋白酶（蛋白酶 - 3、组织蛋白酶 G 和弹性蛋白酶）以及中性粒细胞胞外陷阱（NETs）中的蛋白酶完成。IL-38 的激活也需要 N 端截断，但具体的蛋白酶尚未明确。
- 信号传导和调节：成熟的 IL-36 细胞因子与 IL-36R 结合后，会招募 IL-1R 辅助蛋白（IL1RAcP）形成异二聚体受体复合物，进而激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路和核因子 κB（NF-κB）信号通路，促进促炎基因的转录。IL-36RA 通过与促炎细胞因子竞争结合 IL-36R，抑制 IL-36 细胞因子的活性。IL-38 则通过阻断 IL-36R 和 IL-1R 信号通路中相关激动剂的结合，抑制 NF-κB 和 MAPK 通路的促炎活性，还能与孤儿受体 IL1RAPL1 相互作用，抑制 c-Jun 氨基末端激酶（JNK）通路。
- IL-36 细胞因子的生理功能：IL-36 细胞因子在维持屏障稳态、调节免疫反应和抵御感染方面发挥重要作用。在维持屏障稳态方面，IL-36 细胞因子参与伤口愈合过程，促进角质形成细胞增殖和免疫细胞浸润，还能维持肠道和肺部等黏膜组织的屏障功能。在免疫调节方面，IL-36 细胞因子调节先天免疫和适应性免疫之间的相互作用，促进树突状细胞（DCs）成熟，诱导 Th1 免疫反应。在抵御感染方面，IL-36 细胞因子是宿主免疫反应的关键介质，通过产生抗菌肽、促进免疫细胞招募和激活、诱导 M1 巨噬细胞极化等方式抵御细菌、真菌和病毒感染，但炎症反应过度放大也会产生不良影响。
- IL-38 的生理功能：IL-38 主要作为 IL-36R 拮抗剂，具有免疫调节和抗炎作用。它能抑制炎症因子的表达，促进抗炎因子如白细胞介素 - 10（IL-10）和转化生长因子 -β1（TGF-β1）的产生，还能促进 M2 巨噬细胞极化，抑制 NLRP3 炎性小体激活。在多种疾病模型中，IL-38 表现出保护作用，如在结肠炎和过敏性鼻炎模型中减轻炎症，但在皮肤炎症模型中的作用较为复杂。
- IL-36 在癌症中的作用：IL-36 在癌症中具有双重功能。作为肿瘤抑制因子，IL-36α、IL-36β 和 IL-36γ 的高表达与多种癌症的良好预后相关，如卵巢癌、黑色素瘤、肝细胞癌和结直肠癌等。它们能抑制肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭，增强肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的功能，促进 M1 巨噬细胞的激活和肿瘤浸润，还能通过破坏肿瘤血管生成和增强免疫检查点抑制剂的疗效发挥抗肿瘤作用。然而，IL-36 也具有促癌作用，在一些癌症中，高表达的 IL-36 与不良预后相关，它能促进肿瘤细胞的增殖、迁移、侵袭和炎症趋化因子的表达，调节细胞外基质相关基因的表达，促进上皮细胞转化，还能诱导免疫检查点抑制剂程序性死亡配体 1（PD-L1）的表达，营造免疫抑制的肿瘤微环境。
- IL-38 在癌症中的作用：IL-38 在癌症中的作用也具有两面性。在多种癌症中，如原发性肺腺癌、原发性脑肿瘤、前列腺癌和鳞状细胞癌等，IL-38 表现出促癌作用，通过抑制抗肿瘤免疫反应促进肿瘤生长。但在结直肠癌中，IL-38 具有抑癌作用，其低表达与不良预后相关，高表达能抑制肿瘤细胞的增殖、迁移，调节免疫细胞浸润，还能抑制 IL-36 细胞因子诱导的炎症趋化因子的表达。
研究结论和讨论部分指出，IL-36 和 IL-38 是具有复杂功能的细胞因子，在癌症中既具有促癌作用，又具有抑癌作用，有时甚至在同一种癌症中表现出两种相反的功能。目前对于它们在肿瘤发展不同阶段的作用以及影响其功能的因素仍不明确。进一步研究这些细胞因子在人类癌症中的作用机制，明确影响其功能的因素，有助于开发基于这些细胞因子的癌症治疗方法。例如，针对 IL-36R 表达的癌症，可考虑开发调节 IL-36 信号通路的药物；对于 IL-38，在结直肠癌中可探索其作为诊断生物标志物和治疗靶点的潜力，在其他癌症中也需进一步研究其作用机制，为癌症治疗提供新的思路和方法。
