综述：年龄相关 B 细胞在自身免疫性疾病中的关键作用及研究进展

为探究年龄相关 B 细胞（ABCs）在自身免疫性疾病中的作用，研究人员开展相关研究，发现其与多种疾病相关，或可用于诊疗。

　　年龄相关 B 细胞（Age-associated B cells，ABCs）在自身免疫性疾病的舞台上正逐渐成为备受瞩目的 “主角”。在过去的几十年间，自身免疫性疾病的患病率如同坐了火箭一般不断攀升，给全球的公共卫生体系带来了沉重的负担。像系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus，SLE）、类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis，RA）等常见的自身免疫性疾病，不仅严重影响患者的生活质量，还可能危及生命。然而，目前对于这些疾病的发病机制，我们的了解还十分有限，治疗手段也存在诸多不足，这就迫切需要科学家们深入探索，寻找新的治疗靶点和方法。

为了揭开 ABCs 在自身免疫性疾病中的神秘面纱，中南大学湘雅二医院皮肤科、香港大学等研究机构的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Clinical Reviews in Allergy & Immunology》上，为我们理解自身免疫性疾病的发病机制和治疗策略提供了新的思路。

研究人员在探索 ABCs 的过程中，采用了多种关键技术方法。一方面，利用单细胞测序技术（scRNA-seq），对 ABCs 的异质性特征进行深入分析，从单细胞层面揭示其基因表达谱和细胞功能特点。另一方面，通过构建多种动物模型，如狼疮小鼠模型、类风湿关节炎小鼠模型等，模拟人类自身免疫性疾病的发病过程，观察 ABCs 在疾病发展中的变化和作用。同时，对患者的临床样本，包括外周血、滑膜液、组织等进行检测和分析，获取 ABCs 在人体中的实际情况。

下面来看看具体的研究结果：

1. ABCs 的发育过程：研究发现，ABCs 可由外周 B 细胞分化而来，如健康个体的幼稚 B 细胞在体外可被诱导分化为 ABCs，年轻滤泡 B 细胞也有潜力产生 ABCs，此外，过渡型、边缘区或 B1 细胞等其他 B 细胞亚群也可能是 ABCs 的来源。当抗原入侵时，抗原与 B 细胞上的 B 细胞受体（BCR）结合，引发抗原内吞，同时激活先天传感器 TLR7/9，促使前免疫 B 细胞向抗体分泌细胞（ASC）转化。在这一过程中，IFN-γ 和 IL-21 信号起着关键作用，它们能诱导前免疫 B 细胞表达转录因子、趋化因子受体等，最终使 ABCs 分化为浆母细胞和记忆 B 细胞（MBCs）12。
2. ABCs 分化的信号通路：ABCs 的分化受多种信号通路调控。其中，TLR7/9 信号在 ABCs 的扩增和 ASC 分化中至关重要，激活后可通过 MyD88 或 TRIF 途径介导下游信号，促进炎症细胞因子和干扰素的产生，进而激活 T 和 B 细胞。IFN-γ 和 IL-21 在 ABCs 分化中也不可或缺，IFN-γ 在初始阶段发挥重要作用，IL-21 则在后期的扩增和分化阶段起关键作用，且 TLR7 刺激贯穿整个过程。此外，趋化因子受体如 CXCR3、CCR6 等可调节 ABCs 的迁移和定位，整合素的上调则有助于 ABCs 的黏附34。
3. ABCs 在自身免疫中的功能失调：ABCs 具有多种功能，包括吞噬、抗体分泌、促炎细胞因子和趋化因子释放、抗原呈递以及辅助性 T 细胞激活等，在体液免疫中对抗病原体感染发挥着重要作用。然而，在自身免疫性疾病中，ABCs 的过度增殖和积累会产生负面影响。例如，在 SLE 中，ABCs 可迅速分化为 ASC，分泌与致病性自身抗体相关的 IgG2a/c 等；在 RA 中，ABCs 分泌的细胞因子可导致关节炎症和破坏56。
4. ABCs 在自身免疫性疾病中的作用
   • SLE 中的 ABCs：在 SLE 患者和狼疮小鼠中，ABCs 显著积累。它们被认为是自身反应性 ASC 的前体，可分泌多种自身抗体，如抗史密斯抗体、抗 DNA 抗体等，参与 SLE 的发病过程。此外，TLR7 和 TLR9 信号、细胞因子的相互作用以及 ABCs 对抗原的呈递等，都在 SLE 的发展中起到关键作用。基于 ABCs 在 SLE 中的致病作用，其有望成为 SLE 预后和诊断的生物标志物，同时也是潜在的治疗靶点，如针对 T-bet、CD11b/c 等的治疗策略可能对 SLE 治疗有益78。
   • RA 中的 ABCs：RA 是一种慢性炎症性自身免疫病，ABCs 在其中也扮演着重要角色。研究发现，ABCs 在 RA 患者的关节滑膜组织中异常扩增，通过分泌自身抗体和促炎细胞因子、促进抗原呈递和 T 细胞激活以及与滑膜成纤维细胞（FLS）相互作用等方式，参与 RA 的发病。针对 ABCs 的治疗策略，如阻断其表面标记、抑制相关细胞因子和信号通路等，可能为 RA 的治疗带来新的希望910。
   • 其他自身免疫性疾病中的 ABCs：在干燥综合征（Sj?gren’s syndrome，SS）中，ABCs 在唾液腺中富集，与疾病进展相关，靶向 TLR7 信号等治疗方法可能有效。在多发性硬化症（Multiple Sclerosis，MS）中，ABCs 在患者外周血和脑脊液中增多，可能参与神经炎症过程。在视神经脊髓炎谱系疾病（Neuromyelitis Optica Spectrum Disorders，NMOSD）中，ABCs 在患者的脑脊液、血液和骨髓中被发现，其数量与疾病严重程度相关。在强直性脊柱炎（Ankylosing Spondylitis，AS）中，虽然 ABCs 的具体作用尚不完全清楚，但 B 细胞参与了疾病的发病过程1112。
   
   

研究结论表明，ABCs 是 B 细胞的异质性亚群，在自身免疫性疾病中具有重要作用。它们的增殖、分化受多种因素调控，且与疾病活动密切相关，可作为潜在的预后和诊断生物标志物，以及治疗靶点。单细胞测序技术为揭示 ABCs 的异质性特征提供了有力工具，有助于我们进一步了解其在不同疾病中的作用机制。然而，目前对于 ABCs 的研究仍存在一些问题，如缺乏统一的谱系特异性标记，对其在不同疾病中的具体功能和机制尚未完全明确等。未来，需要更多的研究来深入探索 ABCs 的奥秘，验证针对 ABCs 的治疗策略的有效性，为自身免疫性疾病的治疗带来新的突破，让更多患者受益。