探秘肠道真菌与淋巴细胞关联：为黑色素瘤抗 PD-1 治疗寻新径

研究人员探究转移性黑色素瘤患者抗 PD-1 治疗时肠道真菌与淋巴细胞关联，发现二者存在复杂关系，为治疗提供新方向。

　　免疫疗法的出现为癌症治疗带来了新的曙光，尤其是抗程序性死亡受体 1（PD-1）抗体的应用，让晚期黑色素瘤患者看到了更多生存的希望。然而，现实却并不乐观。一方面，约 50 - 70% 接受 PD-1 抑制剂单药或联合治疗的转移性黑色素瘤患者对治疗没有积极反应；另一方面，三分之一最初有反应的患者会产生耐药性，导致黑色素瘤在三年内进展。此外，大部分接受免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗的患者还会出现免疫相关不良事件（irAEs），严重影响生活质量和治疗效果。

在这样的困境下，研究人员发现肠道微生物组可能是影响黑色素瘤进展和免疫治疗效果的关键因素。过往研究多聚焦于肠道细菌，而对肠道真菌的研究较少。尽管已有研究揭示了肠道真菌与黑色素瘤之间的一些联系，但具体机制仍不明晰。为了深入探索这一未知领域，波兰科学院生物有机化学研究所、波兹南医科大学等机构的研究人员开展了一项研究，相关成果发表在《Cancer Immunology, Immunotherapy》杂志上。

研究人员采用了多种技术方法来开展此项研究。样本方面，选取了波兰微生物组图谱项目中的 61 名转移性黑色素瘤患者，这些患者均接受抗 PD-1 治疗（纳武利尤单抗或帕博利珠单抗）。研究人员在治疗开始前（BT）和治疗第三个月（T3）收集患者的外周血和粪便样本。实验技术上，运用流式细胞术对淋巴细胞及其亚群进行分析；通过宏基因组测序探究肠道真菌群落结构。统计分析借助 R 语言环境，采用多种检验方法研究各分析组间的差异以及变量间的相关性。

研究结果主要涵盖以下几个方面：

• 患者队列特征：61 名患者参与研究，多数为 IV 期患者，平均年龄 64±13 岁，男女比例为 38:23。临床受益（CB）组和无临床受益（NB）组、应答者（R）和无应答者（NR）组在无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和血清乳酸脱氢酶（LDH）浓度等方面存在显著差异。例如，CB 组的 PFS 为 29.40±17.99 个月，NB 组仅为 2.22±0.86 个月；NB 组的平均 LDH 浓度是 CB 组的 1.84 倍12。
• 淋巴细胞与患者相关特征的关系：通过对治疗前数据的分析，发现不同类型淋巴细胞与患者相关因素存在多种关联。如 OS 与追踪的淋巴细胞类型关联最多，血清 LDH 水平与 B 细胞占外周血单个核细胞（PBMC）的百分比呈负相关，与晚期记忆 B 淋巴细胞百分比呈正相关34。
• 淋巴细胞与抗 PD-1 治疗疗效的关系：对比治疗前和治疗第三个月的淋巴细胞水平，发现 T3 组中 B 调节过渡 B 淋巴细胞百分比、未成熟 B 细胞非记忆 B 淋巴细胞百分比和 T 细胞 PD-1?/CD152?的所有淋巴细胞百分比升高，T 细胞 PD-1?的所有淋巴细胞百分比降低。分析还发现，治疗前将患者分为 CB 和 NB 组，比分为 R 和 NR 组，淋巴细胞水平差异更明显，且部分差异与 OS 分组相似56。
• 肠道菌群情况：共检测到 20 种真菌，治疗前（BT）最常见的真菌是白色念珠菌（C. albicans）、酿酒酵母（S. cerevisiae）和烟曲霉（Aspergillus fumigatus）；治疗第三个月（T3）则是白色念珠菌、酿酒酵母和限制马拉色菌（M. restricta）。血清 LDH 水平较低、OS>12 个月、CB 和 R 患者的肠道真菌香农多样性较低78。
• 淋巴细胞与肠道真菌的关系：肠道真菌与淋巴细胞存在复杂关联，且关联模式因治疗时间点和免疫治疗反应类型而异。BT 组发现 42 种关联，多数为正相关；T3 组检测到 58 种关联，正负相关数量相近且相关性更强。分析 CB 和 NB 组、R 和 NR 组发现，关联模式具有特异性。例如，白色念珠菌在 CB 和 NB 组的关联方向相反；在 CB 组，限制马拉色菌与多种淋巴细胞呈正相关，暗示其可能引发更强的免疫反应910。

研究结论和讨论部分指出，该研究首次深入探究了黑色素瘤患者肠道真菌菌群与淋巴细胞在抗 PD-1 治疗背景下的关联，揭示了二者之间复杂的相互作用网络。不同真菌与淋巴细胞的关联在不同治疗阶段和免疫治疗反应组中存在差异，这为理解免疫治疗效果的差异提供了新视角。例如，限制马拉色菌和白色念珠菌与黑色素瘤预后和免疫反应的关系复杂，可能通过多种免疫途径影响治疗效果。同时，研究也存在一定局限性，如真菌物种分类可能存在误差，免疫反应的多因素性增加了研究难度，还需进一步开展干预研究明确因果关系。但总体而言，该研究为后续探索如何利用真菌 - 免疫相互作用改善癌症免疫治疗效果奠定了基础，为开发更有效的治疗策略提供了重要依据 。