综述:赭曲霉毒素 A 在帕金森病中的潜在作用:研究揭示关键线索

【字体: 时间:2025年03月08日 来源:Archives of Toxicology 4.8

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  为探究赭曲霉毒素 A(OTA)与帕金森病(PD)关系,研究人员开展系统回顾,发现 OTA 或参与 PD 相关神经退行性进程。

  帕金森病,这个名字或许听起来有些陌生,但它却悄然影响着无数人的生活。想象一下,有人原本行动自如,却逐渐变得肢体僵硬、震颤不止,连简单的行走、拿东西都成了难事。这就是帕金森病带来的困扰。目前,帕金森病的病因尚未完全明确,科学家们知道它既有遗传因素,也与环境因素有关。在众多环境因素中,有一种名为赭曲霉毒素 A(OTA)的物质引起了研究者的关注。OTA 是由曲霉和青霉产生的真菌毒素,它就像一个 “隐藏的杀手”,悄无声息地污染着各种食物和饲料,像谷物制品、葡萄干、啤酒、葡萄酒,甚至是肉类都可能被它 “盯上”。由于其具有热稳定性,一般的食品加工过程很难将其去除,因此它很容易进入人体。以往大家都知道 OTA 会对肾脏产生毒性,可近年来,越来越多的证据表明它还可能具有神经毒性,这就不得不让人怀疑,它是不是在帕金森病的发生发展中也扮演着某种角色呢?然而,OTA 与帕金森病相关通路的具体联系还像一团迷雾,亟待科学家们去揭开。
为了弄清楚这些问题,来自西班牙纳瓦拉大学药学与营养学院 MITOX 研究小组等机构的研究人员展开了一项系统回顾研究。该研究成果发表在《Archives of Toxicology》上。

在这项研究中,研究人员主要采用了系统的文献检索和筛选方法。他们在 PubMed 数据库中进行全面检索,以获取评估 OTA 潜在神经毒性的文章。通过精心设计的检索策略,使用 19 个检索词,并经过严格的两阶段研究筛选过程,最终从大量文献中筛选出 30 篇相关研究。

研究结果主要围绕帕金森病不良结局通路(AOP)中的几个关键事件展开:

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  • 线粒体功能障碍(KE2):通过体外和体内研究发现,OTA 会导致线粒体功能障碍。体外研究中,不同细胞系(如 SK-N-MC 细胞、SH-SY5Y 细胞等)在接触 OTA 后,均出现活性氧(ROS)生成增加、脂质过氧化(如丙二醛 MDA 含量上升)、线粒体膜电位(?Ψm)下降等现象。体内研究也得到类似结果,如瑞士 ICR 小鼠腹腔注射 OTA 后,大脑各区域的氧化 DNA 损伤增加、MDA 水平上升等14
  • 蛋白稳态受损(KE3):仅有一项研究对其进行了探讨。在体外,OTA 处理过表达野生型人 α - 突触核蛋白(α - syn)的神经母细胞瘤细胞系,发现 α - syn 半衰期显著延长,LAMP - 2A(一种参与 α - syn 降解过程的蛋白)水平降低。在体内,给 Balb/c 小鼠口服 OTA 后,也观察到中脑 LAMP - 2A 蛋白水平下降和 α - syn 聚集增加25
  • 多巴胺能神经元变性(KE4):体内研究表明,OTA 会导致多巴胺能神经元变性。给小鼠腹腔注射、皮下注射或口服 OTA 后,均出现纹状体多巴胺含量下降、酪氨酸羟化酶(TH)阳性神经元数量减少、多巴胺能神经支配丧失以及 α - syn 聚集形成路易小体等现象6
  • 神经炎症(KE5):体外研究发现,OTA 会影响星形胶质细胞和小胶质细胞的功能。例如,OTA 处理后,星形胶质细胞的标记物(如胶质纤维酸性蛋白 GFAP)表达下降,小胶质细胞被激活,促炎细胞因子(如 IL - 6、TNF - α 等)表达增加。体内研究也观察到类似的神经炎症反应,如 C57BL/6 小鼠腹腔注射 OTA 后,海马区 GFAP 阳性细胞数量减少37
  • 帕金森病运动障碍(AO):多项体内研究表明,OTA 会导致动物出现帕金森病相关的运动障碍。如 Balb/c 小鼠在接受 OTA 处理后,通过步态分析、自发活动测试等多种行为学测试,发现其运动能力下降;成年海鲈和斑马鱼在接触 OTA 后,也出现了运动异常8

研究结论和讨论部分指出,虽然目前对 OTA 的神经毒性有了一定了解,但仍存在许多研究空白。例如,关于 OTA 与线粒体呼吸链复合物 I(CI)的结合(MIE)以及对 CI 的抑制作用(KE1),几乎没有相关研究。此外,对于 OTA 影响蛋白稳态(KE3)的机制也知之甚少。不过,现有研究已证实 OTA 会导致线粒体功能障碍、蛋白稳态受损、多巴胺能神经元变性、神经炎症以及帕金森病相关的运动障碍,这表明 OTA 可能参与了帕金森病相关的神经退行性进程。深入研究这些机制,对于进一步理解 OTA 的神经毒性以及其在帕金森病中的作用至关重要,有望为帕金森病的预防和治疗提供新的思路和靶点。

总之,这项研究为我们理解 OTA 与帕金森病之间的关系提供了重要线索,尽管还有许多未知等待探索,但它已经为后续研究指明了方向,让我们对攻克帕金森病这一难题又多了一份希望。

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