综述：赭曲霉毒素 A 在帕金森病中的潜在作用：研究揭示关键线索

为探究赭曲霉毒素 A（OTA）与帕金森病（PD）关系，研究人员开展系统回顾，发现 OTA 或参与 PD 相关神经退行性进程。

　　帕金森病，这个名字或许听起来有些陌生，但它却悄然影响着无数人的生活。想象一下，有人原本行动自如，却逐渐变得肢体僵硬、震颤不止，连简单的行走、拿东西都成了难事。这就是帕金森病带来的困扰。目前，帕金森病的病因尚未完全明确，科学家们知道它既有遗传因素，也与环境因素有关。在众多环境因素中，有一种名为赭曲霉毒素 A（OTA）的物质引起了研究者的关注。OTA 是由曲霉和青霉产生的真菌毒素，它就像一个 “隐藏的杀手”，悄无声息地污染着各种食物和饲料，像谷物制品、葡萄干、啤酒、葡萄酒，甚至是肉类都可能被它 “盯上”。由于其具有热稳定性，一般的食品加工过程很难将其去除，因此它很容易进入人体。以往大家都知道 OTA 会对肾脏产生毒性，可近年来，越来越多的证据表明它还可能具有神经毒性，这就不得不让人怀疑，它是不是在帕金森病的发生发展中也扮演着某种角色呢？然而，OTA 与帕金森病相关通路的具体联系还像一团迷雾，亟待科学家们去揭开。

为了弄清楚这些问题，来自西班牙纳瓦拉大学药学与营养学院 MITOX 研究小组等机构的研究人员展开了一项系统回顾研究。该研究成果发表在《Archives of Toxicology》上。

在这项研究中，研究人员主要采用了系统的文献检索和筛选方法。他们在 PubMed 数据库中进行全面检索，以获取评估 OTA 潜在神经毒性的文章。通过精心设计的检索策略，使用 19 个检索词，并经过严格的两阶段研究筛选过程，最终从大量文献中筛选出 30 篇相关研究。

研究结果主要围绕帕金森病不良结局通路（AOP）中的几个关键事件展开：

• 线粒体功能障碍（KE2）：通过体外和体内研究发现，OTA 会导致线粒体功能障碍。体外研究中，不同细胞系（如 SK-N-MC 细胞、SH-SY5Y 细胞等）在接触 OTA 后，均出现活性氧（ROS）生成增加、脂质过氧化（如丙二醛 MDA 含量上升）、线粒体膜电位（?Ψm）下降等现象。体内研究也得到类似结果，如瑞士 ICR 小鼠腹腔注射 OTA 后，大脑各区域的氧化 DNA 损伤增加、MDA 水平上升等14。
• 蛋白稳态受损（KE3）：仅有一项研究对其进行了探讨。在体外，OTA 处理过表达野生型人 α - 突触核蛋白（α - syn）的神经母细胞瘤细胞系，发现 α - syn 半衰期显著延长，LAMP - 2A（一种参与 α - syn 降解过程的蛋白）水平降低。在体内，给 Balb/c 小鼠口服 OTA 后，也观察到中脑 LAMP - 2A 蛋白水平下降和 α - syn 聚集增加25。
• 多巴胺能神经元变性（KE4）：体内研究表明，OTA 会导致多巴胺能神经元变性。给小鼠腹腔注射、皮下注射或口服 OTA 后，均出现纹状体多巴胺含量下降、酪氨酸羟化酶（TH）阳性神经元数量减少、多巴胺能神经支配丧失以及 α - syn 聚集形成路易小体等现象6。
• 神经炎症（KE5）：体外研究发现，OTA 会影响星形胶质细胞和小胶质细胞的功能。例如，OTA 处理后，星形胶质细胞的标记物（如胶质纤维酸性蛋白 GFAP）表达下降，小胶质细胞被激活，促炎细胞因子（如 IL - 6、TNF - α 等）表达增加。体内研究也观察到类似的神经炎症反应，如 C57BL/6 小鼠腹腔注射 OTA 后，海马区 GFAP 阳性细胞数量减少37。
• 帕金森病运动障碍（AO）：多项体内研究表明，OTA 会导致动物出现帕金森病相关的运动障碍。如 Balb/c 小鼠在接受 OTA 处理后，通过步态分析、自发活动测试等多种行为学测试，发现其运动能力下降；成年海鲈和斑马鱼在接触 OTA 后，也出现了运动异常8。

研究结论和讨论部分指出，虽然目前对 OTA 的神经毒性有了一定了解，但仍存在许多研究空白。例如，关于 OTA 与线粒体呼吸链复合物 I（CI）的结合（MIE）以及对 CI 的抑制作用（KE1），几乎没有相关研究。此外，对于 OTA 影响蛋白稳态（KE3）的机制也知之甚少。不过，现有研究已证实 OTA 会导致线粒体功能障碍、蛋白稳态受损、多巴胺能神经元变性、神经炎症以及帕金森病相关的运动障碍，这表明 OTA 可能参与了帕金森病相关的神经退行性进程。深入研究这些机制，对于进一步理解 OTA 的神经毒性以及其在帕金森病中的作用至关重要，有望为帕金森病的预防和治疗提供新的思路和靶点。

总之，这项研究为我们理解 OTA 与帕金森病之间的关系提供了重要线索，尽管还有许多未知等待探索，但它已经为后续研究指明了方向，让我们对攻克帕金森病这一难题又多了一份希望。